Une étude du laboratoire du Dr Hugo J. Bellen, professeur distingué au Baylor College of Medicine et chercheur principal au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children’s Hospital, a découvert que le gain de -variantes de fonction dans le POINT1L gène provoque un nouveau trouble. D’autres études ont révélé que la majorité des symptômes chez les patients étaient étonnamment dus à une augmentation de l’activité enzymatique d’une histone méthylase codée par ce gène. Cette étude a été publiée dans le Journal américain de génétique humaine.
Ce projet est né lorsque le Réseau des maladies non diagnostiquées, le projet SickKids Complex Care Genomics au Canada dirigé par le Dr Gregory Costain, et une recherche dans la base de données GeneMatcher ont identifié neuf personnes non apparentées présentant une déficience intellectuelle, des retards de développement, des traits du visage distinctifs et d’autres caractéristiques qui se chevauchent. variantes dans DOT1L gène. Nous avons trouvé cela intrigant car ce gène n’avait pas été associé auparavant à un trouble génétique ou neurologique. »
Dr Hugo J. Bellen, professeur distingué au Baylor College of Medicine
DOT1L est un gène conservé au cours de l’évolution et présent chez un large éventail d’espèces, de la levure à l’homme. Il code pour une enzyme – la lysine méthyltransférase (KMT) – qui ajoute des groupes méthyle à un acide aminé spécifique (lysine 79 alias K79) présent sur une histone particulière (H3). La méthylation de résidus de lysine spécifiques dans les histones agit comme un interrupteur pour activer ou désactiver l’expression des gènes cibles.
Jusqu’à présent, seule une perte de fonction partielle DOT1L Il a été démontré que des variantes dans environ la moitié des gènes codant pour KMT (16 sur 34) provoquent des troubles dominants du développement humain. « Nous avons trouvé les variantes dans POINT1L provoquer un trouble dominant grâce à un mécanisme de gain de fonction, différent des autres KMT », a déclaré le Dr Bellen.
Bien que DOT1L est impliqué dans plusieurs processus cellulaires fondamentaux et sa mauvaise régulation a été impliquée dans le cancer, avant cette étude, il n’était pas clair comment les variantes du DOT1L gène provoque une maladie congénitale. Ainsi, le Dr Zelha Nil, premier auteur et associé postdoctoral du laboratoire Bellen, s’est tourné vers les mouches des fruits pour répondre à cette question.
DOT1L et sa version mouche des fruits, eau-de-vie (gpp) ont des séquences protéiques similaires et sont également susceptibles d’avoir des fonctions qui se chevauchent. La plupart des variantes humaines pathogènes DOT1L sont situés dans son domaine enzymatique. En outre, gpp est exprimé dans un large sous-ensemble de neurones et dans certaines cellules gliales. L’équipe a généré une mouche gpp mutant, qui a grandi lentement et est mort au stade larvaire. En utilisant ces mouches mutantes et ces mouches dans lesquelles gpp L’ARN a été détruit, ils ont trouvé des preuves irréfutables que gpp est essentiel à la survie des mouches et nécessaire au bon développement ainsi qu’au développement et au fonctionnement du système nerveux de la mouche, ainsi qu’à la méthylation de H3K79.
« Nous avons tenté de supprimer la létalité de gpp le mutant vole en exprimant l’humain POINT1L gène chez les mouches », a déclaré le Dr Zelha Nil. « À notre grande surprise, l’expression de versions normales ou variantes du corps humain DOT1L gène dans les tissus où il est présent naturellement chez les mouches n’était pas suffisant pour gpp des mutants qui avaient perdu les deux copies du gène pour survivre. Étonnamment, il vole avec une perte partielle de gpp qui exprimait l’humain DOT1L les variantes étaient moins viables et présentaient des défauts morphologiques plus profonds que la normale DOT1L exprimant les mouches, suggérant l’humain DOT1L l’expression chez les mouches était toxique. » Conformément à cette observation, gpp mouches mutantes et cellules cultivées exprimant des versions variantes de l’humain DOT1L présentait des niveaux de méthylation de H3K79 significativement plus élevés que la normale DOT1Lce qui suggère que des niveaux élevés de méthylation sont la cause moléculaire probable des symptômes observés chez les patients.
« Sur la base de nos études sur les mouches, il semble que les variantes entraînent une activité enzymatique excessive du DOT1L chez ces patients », a déclaré le Dr Bellen. « Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour élucider le mécanisme exact de la pathogenèse de la maladie, notre étude suggère que la réduction DOT1L cette activité est une stratégie thérapeutique viable qui peut être développée à l’avenir pour traiter cette nouvelle maladie génétique. »
Les autres personnes impliquées dans l’étude étaient Ashish R. Deshwar, Yan Huang, Scott Barish, Xi Zhang, Sanaa Choufani, Polona Le Quesne Stabej, Ian Hayes, Patrick Yap, Chad Haldeman-Englert, Carolyn Wilson, Trine Prescott, Kristian Tveten, Arve Vøllo. , Devon Haynes, Patricia G. Wheeler, Jessica Zon, Cheryl Cytrynbaum, Rebekah Jobling, Moira Blyth, Siddharth Banka, Alexandra Afenjar, Cyril Mignot, Florence Robin-Renaldo, Boris Keren, Oguz Kanca, Xiao Mao, Daniel J. Wegner, Kathleen Sisco, Marwan Shinawi, Réseau des maladies non diagnostiquées, Michael F. Wangler, Rosanna Weksberg, Shinya Yamamoto et Gregory Costain. Leurs affiliations institutionnelles peuvent être trouvées ici. L’étude a été financée par une subvention du NIH Commonfund au Model Organisms Screening Center de l’UDN, au Bureau des programmes d’infrastructure de recherche du NIH, à la Fondation Huffington, au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children’s Hospital au HJB, le Baylor College of Medicine IDDRC, grâce à une subvention de l’Institut national Eunice Kennedy Shriver de la santé infantile et du développement humain pour l’utilisation des installations de base de microscopie, du NIHR Manchester Biomedical Research Center et des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).
