La maladie d’Alzheimer touche plus de 6 millions de personnes aux États-Unis, et il existe très peu de traitements approuvés par la FDA qui peuvent ralentir la progression de la maladie.
Dans l’espoir de découvrir de nouvelles cibles pour des traitements potentiels contre la maladie d’Alzheimer, les chercheurs du MIT ont réalisé l’analyse la plus vaste à ce jour des changements génomiques, épigénomiques et transcriptomiques qui se produisent dans chaque type de cellule dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
En utilisant plus de 2 millions de cellules provenant de plus de 400 échantillons de cerveau post-mortem, les chercheurs ont analysé comment l’expression des gènes est perturbée à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse. Ils ont également suivi les changements dans les modifications épigénomiques des cellules, qui aident à déterminer quels gènes sont activés ou désactivés dans une cellule particulière. Ensemble, ces approches offrent l’image la plus détaillée à ce jour des fondements génétiques et moléculaires de la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs rapportent leurs conclusions dans une série de quatre articles parus aujourd’hui dans Cellule. Les études ont été dirigées par Li-Huei Tsai, directeur du Picower Institute for Learning and Memory du MIT, et Manolis Kellis, professeur d’informatique au Laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle (CSAIL) du MIT et membre du Broad Institute of MIT et Harvard.
Ce que nous avons décidé de faire était de mélanger notre expertise informatique et biologique et de jeter un regard impartial sur la maladie d’Alzheimer à une échelle sans précédent sur des centaines d’individus – ; quelque chose qui n’a jamais été entrepris auparavant. »
Manolis Kellis, professeur d’informatique, Laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle du MIT
Les résultats suggèrent qu’une interaction de changements génétiques et épigénétiques se nourrit les uns des autres pour piloter les manifestations pathologiques de la maladie.
« C’est un processus multifactoriel », explique Tsai. « Ces articles utilisent ensemble différentes approches qui pointent vers une image convergente de la maladie d’Alzheimer dans laquelle les neurones affectés présentent des défauts dans leur génome 3D, ce qui est à l’origine de nombreux phénotypes de maladie que nous observons. »
Sommaire
Une interaction complexe
De nombreux efforts visant à développer des médicaments contre la maladie d’Alzheimer se sont concentrés sur les plaques amyloïdes qui se développent dans le cerveau des patients. Dans leur nouvelle série d’études, l’équipe du MIT a cherché à découvrir d’autres approches possibles en analysant les moteurs moléculaires de la maladie, les types de cellules les plus vulnérables et les voies biologiques sous-jacentes à l’origine de la neurodégénérescence.
À cette fin, les chercheurs ont effectué des analyses transcriptomiques et épigénomiques sur 427 échantillons de cerveau du Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), une étude longitudinale qui a suivi la mémoire, la motricité et d’autres changements liés à l’âge chez les personnes âgées depuis 1994. Ces échantillons comprenaient 146 personnes sans déficience cognitive, 102 avec une déficience cognitive légère et 144 ayant reçu un diagnostic de démence liée à la maladie d’Alzheimer.
En premier Cellule Dans cet article, axé sur les modifications de l’expression des gènes, les chercheurs ont utilisé le séquençage de l’ARN unicellulaire pour analyser les modèles d’expression des gènes de 54 types de cellules cérébrales à partir de ces échantillons et ont identifié les fonctions cellulaires les plus affectées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Parmi les plus importants, ils ont découvert des déficiences dans l’expression de gènes impliqués dans la fonction mitochondriale, la signalisation synaptique et les complexes protéiques nécessaires au maintien de l’intégrité structurelle du génome.
Cette étude sur l’expression génique, dirigée par l’ancien postdoctorant du MIT Hansruedi Mathys, l’étudiant diplômé Zhuyu (Verna) Peng et l’ancien étudiant diplômé Carles Boix, a également révélé que les voies génétiques liées au métabolisme des lipides étaient fortement perturbées. Dans un ouvrage publié dans Nature L’année dernière, les laboratoires Tsai et Kellis ont montré que le risque génétique le plus élevé de maladie d’Alzheimer, appelé APOE4, interfère avec le métabolisme lipidique normal, ce qui peut alors conduire à des défauts dans de nombreux autres processus cellulaires.
Dans l’étude dirigée par Mathys, les chercheurs ont également comparé les modèles d’expression génétique chez les personnes présentant des troubles cognitifs et chez celles qui n’en présentaient pas, y compris certaines qui restaient alertes malgré un certain degré d’accumulation d’amyloïde dans le cerveau, un phénomène connu sous le nom de résilience cognitive. Cette analyse a révélé que les personnes cognitivement résilientes avaient des populations plus importantes de deux sous-ensembles de neurones inhibiteurs dans le cortex préfrontal. Chez les personnes atteintes de démence liée à la maladie d’Alzheimer, ces cellules semblent plus vulnérables à la neurodégénérescence et à la mort cellulaire.
« Cette révélation suggère que des populations spécifiques de neurones inhibiteurs pourraient détenir la clé du maintien de la fonction cognitive même en présence de la pathologie d’Alzheimer », explique Mathys. « Notre étude identifie ces sous-types spécifiques de neurones inhibiteurs comme une cible cruciale pour les recherches futures et pourrait potentiellement faciliter le développement d’interventions thérapeutiques visant à préserver les capacités cognitives des populations vieillissantes. »
Épigénomique
Dans la seconde Cellule Dans cet article, dirigé par l’ancien postdoctorant du MIT Xushen Xiong, l’étudiant diplômé Benjamin James et l’ancien étudiant diplômé Carles Boix PhD ’22, les chercheurs ont examiné certains des changements épigénomiques survenus chez 92 personnes, dont 48 individus en bonne santé et 44 avec un traitement précoce ou tardif. stade Alzheimer. Les changements épigénomiques sont des altérations des modifications chimiques ou de l’empaquetage de l’ADN qui affectent l’utilisation d’un gène particulier dans une cellule donnée.
Pour mesurer ces changements, les chercheurs ont utilisé une technique appelée ATAC-Seq, qui mesure l’accessibilité des sites à travers le génome à une résolution unicellulaire. En combinant ces données avec des données de séquençage d’ARN unicellulaire, les chercheurs ont pu lier les informations sur le degré d’expression d’un gène avec des données sur l’accessibilité de ce gène. Ils pourraient également commencer à regrouper les gènes en circuits régulateurs qui contrôlent des fonctions cellulaires spécifiques telles que la communication synaptique – ; c’est le principal moyen par lequel les neurones transmettent des messages dans tout le cerveau.
Grâce à cette approche, les chercheurs ont pu suivre les changements dans l’expression des gènes et l’accessibilité épigénomique qui se produisent dans les gènes précédemment associés à la maladie d’Alzheimer. Ils ont également identifié les types de cellules les plus susceptibles d’exprimer ces gènes liés à la maladie et ont découvert que bon nombre d’entre eux se trouvent le plus souvent dans les microglies, les cellules immunitaires responsables de l’élimination des débris du cerveau.
Cette étude a également révélé que chaque type de cellule dans le cerveau subit un phénomène appelé érosion épigénomique à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse, ce qui signifie que le modèle normal de sites génomiques accessibles des cellules est perdu, ce qui contribue à la perte d’identité cellulaire.
Le rôle de la microglie
Dans un troisième Cellule Dans cet article, dirigé par Na Sun, étudiant diplômé du MIT, et Matheus Victor, chercheur scientifique, les chercheurs se sont concentrés principalement sur les microglies, qui représentent 5 à 10 pour cent des cellules du cerveau. En plus d’éliminer les débris du cerveau, ces cellules immunitaires réagissent également aux blessures ou aux infections et aident les neurones à communiquer entre eux.
Cette étude s’appuie sur un article de 2015 de Tsai et Kellis dans lequel ils ont découvert que de nombreuses variantes de l’étude d’association pangénomique (GWAS) associées à la maladie d’Alzheimer sont principalement actives dans les cellules immunitaires comme la microglie, bien plus que dans les neurones ou d’autres types de cellules immunitaires. les cellules du cerveau.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé le séquençage de l’ARN pour classer les microglies en 12 états différents, sur la base de centaines de gènes exprimés à différents niveaux au cours de chaque état. Ils ont également montré qu’à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse, davantage de microglies entrent dans des états inflammatoires. Le laboratoire Tsai a également montré précédemment qu’à mesure que l’inflammation se produit dans le cerveau, la barrière hémato-encéphalique commence à se dégrader et les neurones commencent à avoir des difficultés à communiquer entre eux.
Dans le même temps, il existe moins de microglies dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer, dans un état qui favorise l’homéostasie et aide le cerveau à fonctionner normalement. Les chercheurs ont identifié des facteurs de transcription qui activent les gènes qui maintiennent la microglie dans cet état homéostatique, et le laboratoire Tsai explore actuellement des moyens d’activer ces facteurs, dans l’espoir de traiter la maladie d’Alzheimer en programmant la microglie induisant une inflammation pour qu’elle revienne à un état homéostatique. .
Dommages à l’ADN
Dans le quatrième Cellule Dans une étude menée par Boix et Vishnu Dileep, chercheur au MIT, les chercheurs ont examiné comment les dommages à l’ADN contribuent au développement de la maladie d’Alzheimer. Des travaux antérieurs du laboratoire de Tsai ont montré que des dommages à l’ADN peuvent apparaître dans les neurones bien avant l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer. Ces dommages sont en partie dus au fait que lors de la formation de la mémoire, les neurones créent de nombreuses cassures double brin de l’ADN. Ces cassures sont rapidement réparées, mais le processus de réparation peut devenir défectueux à mesure que les neurones vieillissent.
Cette quatrième étude a révélé qu’à mesure que les dommages à l’ADN s’accumulent dans les neurones, il devient plus difficile pour eux de réparer les dommages, conduisant à des réarrangements du génome et à des défauts de repliement 3D.
« Lorsque l’ADN des neurones est gravement endommagé, les cellules, dans leur tentative de reconstituer le génome, commettent des erreurs qui provoquent des réarrangements », explique Dileep. « L’analogie que j’aime utiliser est que si vous avez une fissure dans une image, vous pouvez facilement la reconstituer, mais si vous brisez une image et essayez de la reconstituer, vous allez faire des erreurs. »
Ces erreurs de réparation conduisent également à un phénomène appelé fusion de gènes, qui se produit lorsque des réarrangements ont lieu entre gènes, conduisant à une dérégulation des gènes. Parallèlement aux défauts de repliement du génome, ces changements semblent avoir un impact prédominant sur les gènes liés à l’activité synaptique, contribuant probablement au déclin cognitif observé dans la maladie d’Alzheimer.
Les résultats soulèvent la possibilité de rechercher des moyens d’améliorer les capacités de réparation de l’ADN des neurones afin de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer, affirment les chercheurs.
En outre, le laboratoire de Kellis espère désormais utiliser des algorithmes d’intelligence artificielle tels que des modèles de langage protéique, des réseaux neuronaux graphiques et de grands modèles de langage pour découvrir des médicaments susceptibles de cibler certains des gènes clés identifiés par les chercheurs dans ces études.
Les chercheurs espèrent également que d’autres scientifiques exploiteront leurs données génomiques et épigénomiques. « Nous voulons que le monde utilise ces données », déclare Kellis. « Nous avons créé des référentiels en ligne où les gens peuvent interagir avec les données, y accéder, les visualiser et effectuer des analyses à la volée. »
La recherche a été financée, en partie, par les National Institutes of Health et le consortium CIRCUITS de la Cure Alzheimer’s Foundation.
