Une étude menée par l'Institut de Neurociències (INc-UAB) décrit une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer, basée sur l'induction d'un stress puissant dans les tumeurs provoquant la destruction des cellules par autophagie. Le mécanisme a été révélé à l'aide du nouveau médicament antitumoral ABTL0812, actuellement en essai clinique. Les résultats ont été validés à l'aide d'échantillons de patients en oncologie et publiés dans Autophagy.
Une étude menée par des chercheurs de l'Institut de Neurociències (INc-UAB), en collaboration avec l'Institut de chimie avancée de Catalogne (IQAC-CSIC), décrit un nouveau mécanisme par lequel le médicament antitumoral ABTL0812 induit le stress dans les tumeurs, provoquant la destruction des cellules par autophagie cytotoxique. Cette molécule est actuellement testée chez des patientes atteintes d'un carcinome pulmonaire endométrial et squameux avancé, en association avec une chimiothérapie standard.
Les résultats ont été publiés dans le Autophagie Journal et montrer une nouvelle stratégie pour lutter contre le cancer basée sur la manipulation des dihydrocéramides, un groupe de lipides cellulaires. Les auteurs décrivent également pour la première fois la détection d'ARNm de deux protéines liées au stress – CHOP et TRIB3 – dans des échantillons de sang de patients soumis à des essais cliniques, soutenant leur utilisation comme biomarqueurs pharmacodynamiques.
L'équipe de recherche était coordonnée par Jose Miguel Lizcano de l'INC et le Département de biochimie et de biologie moléculaire de l'UAB. Au cours des dernières années, cette équipe a étudié la manière dont ABTL0812 exerce son action antitumorale. Cette molécule a été développée par la société biopharmaceutique AbilityPharma située au UAB Research Park. AbilityPharma a contacté le Dr Lizcano pour découvrir le mécanisme d'action antitumoral d'ABTL0812. Depuis lors, les essais cliniques ont progressé parallèlement à la recherche en laboratoire.
En 2016, lorsque les études cliniques ont commencé, le laboratoire du Dr Lizcano a découvert qu'il s'agissait du premier médicament anticancéreux dans les essais à induire une autophagie toxique dans les cellules tumorales. Maintenant, avec ce médicament testé en phase clinique II, la nouvelle étude montre comment l'autophagie toxique est produite.
«La mort des cellules cancéreuses provient d'altérations des niveaux de dihydrocéramides cellulaires, une famille de lipides cellulaires. Des niveaux élevés de dihydrocéramides provoquent un stress sévère du réticulum endoplasmique, un organite cellulaire en charge de la synthèse des protéines, entraînant l'accumulation de protéines défectueuses. En conséquence, les cellules activent une réponse compensatoire, appelée réponse protéique dépliée (EPU). Cette réponse, lorsqu'elle est maintenue dans le temps, peut induire une autophagie qui entraîne la mort des cellules cancéreuses « , explique Jose Miguel Lizcano.
L'étude explique également pourquoi ABTL0812 n'affecte pas les cellules non cancéreuses: « Le principal avantage de cette molécule réside dans sa spécificité pour les cellules tumorales. Pour survivre à l'environnement hostile, les cellules cancéreuses la dépassent en ayant des niveaux élevés de stress ER et d'activité UPR. Notre médicament provoque les cellules cancéreuses à dépasser le niveau de stress dans lequel cette réponse a des effets protecteurs, provoquant leur mort, tandis que les cellules saines ont encore une marge plus large « , explique Pau Muñoz, chercheur à l'INC et premier auteur de l'article.
Les chercheurs considèrent que ce nouveau mécanisme d'action pourrait être utilisé en toute sécurité dans le traitement de différents types de cancers. En fait, l'étude a également servi à présenter les résultats préliminaires sur les modèles de cancer du pancréas et d'autres voies biliaires.
Ce travail sera présenté par AbilityPharma au Congrès 2020 de l'American Association for Cancer Research (AACR).
La description de ce mécanisme d'action est une étape très importante pour AbilityPharma, et montre l'excellente collaboration engagée par notre entreprise et l'INc-UAB. En outre, il prend en charge une utilisation plus large d'ABTL0812 dans d'autres paradigmes de cancer, à l'exception du carcinome pulmonaire endométrial et squameux. »
Carles Domènech, président exécutif d'AilityPharma
La source:
Universitat Autonoma de Barcelona
Référence de la revue:
Muñoz-Guardiola, P., et al. (2020) Le médicament anticancéreux ABTL0812 induit une autophagie cytotoxique induite par le stress des ER en augmentant les niveaux de dihydrocéramide dans les cellules cancéreuses. Autophagie. doi.org/10.1080/15548627.2020.1761651.
