Une nouvelle étude publiée aujourd'hui dans Médecine translationnelle scientifique par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas détaille une vulnérabilité thérapeutique chez les patientes atteintes d'un sous-type agressif de cancer du sein triple négatif.
Dirigée par Khandan Keyomarsi, Ph.D., professeur de radio-oncologie expérimentale, l'étude montre que l'inhibition simultanée de l'ATR et de PKMYT1 déclenche un type de mort cellulaire dans les modèles de cancer du sein déficients en Rb1.
En utilisant le profilage génomique, la protéomique et les xénogreffes dérivées de patients, les chercheurs ont découvert que la perte de Rb1 – un gène important pour la division cellulaire normale – perturbe les processus de réparation de l’ADN et oblige les cellules tumorales à s’appuyer sur les voies dépendantes d’ATR et de PKMYT1 pour survivre, créant ainsi une vulnérabilité qui peut être ciblée de manière sélective.
« Il s'agit d'une découverte révolutionnaire », a déclaré Keyomarsi. « Les tumeurs déficientes en Rb1 ne répondent pas aux inhibiteurs de CDK4/6 car elles dépendent de Rb1 pour réguler la division cellulaire. Mais ce même déficit les rend vulnérables à l'inhibition de l'ATR et de la PKMYT1. Nous pouvons désormais identifier les patients qui pourraient bénéficier d'une stratégie thérapeutique totalement différente. »
Quelle est la conclusion majeure de cette étude sur la co-inhibition de l’ATR et de la PKMYT1 ?
L’étude démontre que l’inhibition simultanée d’ATR et de PKMYT1 – deux protéines nécessaires au maintien de la stabilité génomique pendant la division cellulaire – induit la mort cellulaire dans les cancers du sein déficients en Rb1. En bloquant les deux voies de réparation, le traitement submerge la capacité des cellules cancéreuses à corriger les erreurs de l'ADN, entraînant des dommages catastrophiques à l'ADN, l'apoptose, un rétrécissement de la tumeur et une survie améliorée dans les modèles précliniques.
Comment le déficit en Rb1 crée-t-il une vulnérabilité s’il indique également une résistance ?
Rb1 empêche normalement la division cellulaire incontrôlée et aide à maintenir l’intégrité génomique. Lorsque Rb1 est perdu, les cellules accumulent plus rapidement des erreurs d’ADN et deviennent sujettes à une transformation maligne. Ces tumeurs résistent également aux inhibiteurs de CDK4/6 car le traitement dépend d'une voie Rb1 intacte pour arrêter le cycle cellulaire.
Le même mécanisme qui permet aux mutations de se produire plus facilement crée également la vulnérabilité. Bien que les mutations de l’ADN puissent conduire au développement d’un cancer, les cellules cancéreuses doivent également se répliquer, et si elles produisent trop de mutations au cours de leur réplication, elles ne peuvent plus fonctionner. L’utilisation d’un inhibiteur pour provoquer intentionnellement cela est ce qu’on appelle la létalité synthétique.
En inhibant ATR et PKMYT1 – deux protéines également importantes pour réparer les mutations de l’ADN – cette stratégie provoque une surcharge de mutations, conduisant à la mort cellulaire et finalement au rétrécissement de la tumeur. Dans cette étude, le ciblage de ces voies a conduit à un rétrécissement de la tumeur et à une augmentation de la survie globale dans les modèles précliniques.
Quelles sont les prochaines étapes pour amener cette découverte en clinique ?
L’un des aspects les plus remarquables de cette étude est sa pertinence clinique à court terme. Plusieurs inhibiteurs d'ATR et de PKMYT1 font déjà l'objet d'essais cliniques et ont reçu une désignation accélérée de la FDA.
L'essai MYTHIC de phase I, également dirigé par les chercheurs de MD Anderson, est un exemple d'essai testant déjà la combinaison pour certaines mutations dans des tumeurs solides. Les découvertes actuelles pourraient éclairer directement le développement de stratégies de biomarqueurs basées sur Rb1 pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de la double inhibition d’ATR/PKMYT1.
« Au-delà de cette stratégie combinée, notre étude montre également que le déficit en Rb1 prédit la sensibilité à d'autres thérapies endommageant l'ADN, telles que la chimiothérapie et la radiothérapie », a déclaré Keyomarsi. « L'incorporation du statut Rb1 dans la prise de décision clinique pourrait aider à concevoir des plans de traitement plus efficaces et personnalisés pour ces patients. »
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