Institut de Recherche sur la Leucémie Josep Carreras La LAL-B est le cancer pédiatrique le plus fréquent et, au fil des ans et grâce à un traitement très efficace à base de glucocorticoïdes, ses taux de survie à 5 ans ont atteint 85 % et plus. Cependant, il existe un sous-type de LAL-B, fréquemment observé chez les nourrissons (moins d'un an), qui répond très mal aux glucocorticoïdes et, sans autre alternative thérapeutique, son pronostic est sombre et les taux de survie restent inférieurs à 30 %.
La caractéristique commune de ce sous-type de LAL-B résistant aux glucocorticoïdes est le réarrangement du gène MLL. Cela signifie qu'un fragment d'ADN portant ce gène a été déplacé ailleurs dans le génome, dans une sorte de copier-coller génétique aléatoire. Ce phénomène est en fait très courant dans les cellules cancéreuses et, selon l'endroit où le fragment est collé, il peut y avoir des conséquences. Dans la plupart des cas de LAL-B avec réarrangements MLL (LAL-B MLLr), ce gène fusionne avec un autre appelé AF4, produisant une nouvelle protéine de fusion (MLL-AF4) aux activités inattendues.
Une série complexe d'événements
Les résultats de l'équipe dirigée par la Dre Belén López-Millán (également membre de l'Université de Grenade) et la Dre Clara Bueno, en collaboration avec le Dr Jose Luis Sardina et le Dr Biola Javierre (Institut Josep Carreras) et l'équipe du Dr Juan Ramón Tejedor et Mario Fraga (CINN/CSIC – ISPA – IUOPA), ainsi que d'autres équipes de recherche d'Espagne, d'Italie, d'Allemagne et du Royaume-Uni, montrent comment les événements qui suivent la fusion MLL-AF4 finissent par produire la résistance caractéristique aux glucocorticoïdes dans la LAL-B MLLr et le pronostic sombre de la maladie. La recherche a été récemment publiée dans la prestigieuse revue « Blood », principale publication de l'American Society of Hematology.
En utilisant des méthodes génomiques et protéomiques de pointe, ils ont découvert que la protéine de fusion MLL-AF4 stimule la production de NG2, une protéine absente des cellules hématopoïétiques saines. La conséquence de cette production aberrante de NG2 est qu'elle interagit avec un capteur que la cellule utilise pour répondre aux signaux de croissance au cours du développement, une protéine appelée FLT3, et l'active même en l'absence de ses signaux de prolifération spécifiques.
L'activation de FLT3 favorise les mécanismes de prolifération de la cellule, caractéristiques du cancer, dont l'un est l'inactivation du récepteur des glucocorticoïdes, rendant la cellule insensible au traitement standard de la LAL-B. L'effecteur final de cette inactivation est la protéine répressive bien connue AP-1.
Bien que les chercheurs aient utilisé essentiellement des méthodologies in vitro et ex vivo (xénogreffes de souris) et que leurs résultats soient encore au stade préclinique, tous ces résultats sont une mine d'or pour la recherche clinique, car plus les systèmes cellulaires impliqués sont nombreux, plus il y aura de cibles à attaquer avec des médicaments ou des immunothérapies soigneusement conçus à l'avenir. Grâce à ces nouvelles connaissances, un traitement alternatif pour les nourrissons atteints de LAL-B MLLr résistante aux glucocorticoïdes semble un peu plus proche, et de même, de l'espoir pour de nombreuses familles.
