Une nouvelle étude sur les souris laisse entrevoir la promesse d’une éventuelle option de traitement alternative pour la version « humide » de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA).
Des chercheurs ont déterminé chez la souris qu'une enzyme liée à la croissance et à la division cellulaires est responsable de l'invasion des vaisseaux sanguins à l'arrière de l'œil qui provoque une vision centrale floue dans la DMLA humide. En ciblant l'enzyme, appelée télomérase, avec un médicament expérimental, on a supprimé la croissance vasculaire anormale dans la rétine des animaux.
Le seul traitement actuel pour la DMLA humide est l’injection dans l’œil d’un médicament qui bloque l’activité d’une protéine facteur de croissance, appelée VEGF, qui est également connue pour provoquer la formation d’une croissance anormale des vaisseaux sanguins dans cette maladie.
Le traitement anti-VEGF présente des lacunes : après deux ans, environ la moitié des patients ne répondent plus au traitement. De plus, les patients peuvent développer des cicatrices sous la rétine. Il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de ce problème, ce qui, à mon avis, signifie que de nouvelles cibles doivent être testées.
Nagaraj Kerur, auteur principal de l'étude, professeur agrégé d'ophtalmologie et de sciences visuelles à la faculté de médecine de l'université d'État de l'Ohio
L'étude a été publiée récemment dans la revue Actes biochimiques et biophysiques – Bases moléculaires de la maladie.
La dégénérescence maculaire sèche liée à l'âge constitue environ 80 % de tous les cas de DMLA et survient lorsque la macula, une partie de la rétine, s'amincit, entraînant une accumulation de protéines et la mort cellulaire, ce qui brouille la vision centrale d'une personne.
La DMLA humide, également connue sous le nom de DMLA néovasculaire, est causée par la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins qui envahissent la rétine, un espace normalement exempt d’activité vasculaire.
« Il ne faut pas avoir de vaisseaux sanguins à cet endroit », a déclaré Kerur, qui est également professeur en infections microbiennes et immunité à l'université d'État de l'Ohio. « Et les vaisseaux sanguins qui envahissent le corps ne sont souvent pas sains : ils laissent échapper leur contenu et provoquent une inflammation. »
Des recherches antérieures sur le cancer ont établi un lien entre une forte activité de la télomérase et la production et la migration rapides des cellules tapissant les vaisseaux sanguins, ce qui permet la croissance tumorale, et ont également montré que l'enzyme peut stimuler la production de VEGF. Sur la base de ces résultats, Kerur et ses collègues ont cherché dans cette étude à voir si la télomérase pouvait avoir un effet nocif similaire dans l'œil.
Une série d'expériences a confirmé pour la première fois le rôle de la télomérase dans la formation anormale de vaisseaux sanguins dans un modèle murin de DMLA humide. Les chercheurs ont découvert que, par rapport aux souris témoins, l'expression et l'activité de l'un des deux gènes porteurs des instructions pour la production de télomérase étaient plus élevées dans les yeux des souris chez lesquelles la croissance rapide de nouveaux vaisseaux sanguins avait été induite par un laser.
De plus, la réponse anormale des vaisseaux sanguins aux lésions au laser était significativement plus faible chez les souris dépourvues des deux gènes de la télomérase, « fournissant une preuve génétiquement claire que la télomérase joue un rôle essentiel dans le développement de la maladie », a déclaré Kerur.
L’équipe a ensuite testé les effets d’un composé expérimental qui inhibe l’activité de la télomérase. Ils ont confirmé que le médicament diminuait l’activité de la télomérase chez des souris en bonne santé et ont découvert que l’injection du médicament dans les yeux de souris présentant des symptômes imitant la DMLA humide réduisait considérablement l’invasion anormale des vaisseaux sanguins.
La télomérase a pour fonction de reconstruire les télomères, qui fonctionnent comme des capuchons protecteurs à l'extrémité des chromosomes. On sait que les télomères raccourcissent dans de nombreux types de cellules en raison du vieillissement, mais Kerur a déclaré que l'étude suggérait que le blocage localisé de la télomérase dans l'œil n'avait aucune incidence sur la fonction de construction des télomères de l'enzyme.
L'efficacité du traitement expérimental pour freiner la croissance anormale des vaisseaux sanguins chez la souris était similaire à celle du traitement anti-VEGF actuel, a déclaré Kerur. Mais les chercheurs ont fait une découverte intrigante en testant les deux médicaments à des doses plus faibles : individuellement, une dose plus faible n'avait pas beaucoup d'effet thérapeutique, mais une combinaison des deux médicaments à des doses plus faibles a donné les meilleurs résultats de tous.
« L’un des objectifs serait peut-être d’utiliser une thérapie combinée plutôt qu’une seule », a déclaré Kerur. « Mais l’inhibition de la télomérase en elle-même peut également être poursuivie de manière indépendante, et c’est ce qui est prévu. »
Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health, de l’Ohio Lions Eye Research Foundation et d’une subvention de recherche pour la prévention de la cécité.
Les co-auteurs incluent Aman Kumar, Vinodhini Jayananthan, Asmaa Zidan, Tyler Heisler-Taylor et Shigeo Tamiya de l'Ohio State, ainsi que Yosuke Nagasaka et Jayakrishna Ambati de l'Université de Virginie.
