Des chercheurs de la Fondation Champalimaud ont mis en lumière la relation énigmatique entre la dopamine et les tremblements de repos dans la maladie de Parkinson, en découvrant que la dopamine préservée dans certaines régions du cerveau peut en réalité contribuer aux symptômes de tremblements, remettant en question les croyances courantes.
La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurologique progressif connu pour ses symptômes moteurs caractéristiques : tremblements, rigidité et lenteur des mouvements. Parmi ceux-ci, le tremblement de repos ; une secousse qui se produit lorsque les muscles sont détendus – ; est l’un des plus reconnaissables mais des moins compris.
Une nouvelle étude de la Fondation Champalimaud publiée dans npj Maladie de Parkinsondirigé par le Neural Circuits Dysfunction Lab en collaboration avec les laboratoires de neuropsychiatrie et de médecine nucléaire, offre de nouvelles perspectives sur la relation complexe entre les tremblements de repos et la dopamine, un messager chimique qui joue un rôle clé dans la coordination des mouvements.
Sommaire
Le paradoxe de la dopamine
La perte de dopamine dans des régions cérébrales comme le putamen, associée à la régulation des mouvements, est une caractéristique bien établie de la MP. Cependant, alors que certains patients ressentent un soulagement significatif des tremblements grâce aux thérapies de remplacement de la dopamine comme la L-DOPA, d’autres constatent peu ou pas d’amélioration, voire une aggravation des symptômes.
Les tremblements sont un symptôme courant et souvent débilitant chez les patients parkinsoniens, mais ils ont toujours été un casse-tête. Nous savons que la dopamine est impliquée, mais la manière dont elle affecte les tremblements n’est pas aussi directe que pour d’autres symptômes moteurs ».
Marcelo Mendonça, l'un des principaux auteurs de l'étude
La sagesse conventionnelle suggère que moins de dopamine devrait correspondre à des symptômes plus graves. Cependant, les chercheurs ont découvert le contraire en ce qui concerne les tremblements au repos. « Paradoxalement, nous avons découvert que les patients qui présentent des tremblements ont plus de dopamine conservée dans le noyau caudé, une partie du cerveau importante pour la planification des mouvements et la cognition », explique Mendonça. « Cela remet en question notre compréhension traditionnelle de la façon dont la perte de dopamine est liée aux symptômes de la maladie de Parkinson ».
Un joueur négligé en tremblement ?
En utilisant les données des patients du centre clinique Champalimaud et des bases de données publiques, les chercheurs ont analysé les informations de plus de 500 patients. Cet ensemble de données diversifié comprenait des évaluations cliniques, des analyses DaT pour visualiser les neurones dopaminergiques et des capteurs de mouvement portables qui mesurent avec précision la gravité des tremblements.
« Les capteurs de mouvement portables nous ont donné une mesure plus claire et plus objective des tremblements », explique le co-premier auteur Pedro Ferreira. « En surface, les patients avec et sans perte de dopamine dans le caudé semblent similaires. Cependant, les capteurs révèlent des différences subtiles dans les oscillations de tremblement que les échelles d'évaluation clinique traditionnelles pourraient manquer, et ils sont relativement faciles à utiliser, nous permettant de relier de manière fiable les symptômes avec ce qui se passe dans le cerveau ».
« En combinant les données d'imagerie avec les mesures de ces capteurs, nous avons observé un lien clair entre la fonction dopaminergique dans le noyau caudé et la gravité globale des tremblements au repos », poursuit Ferreira. « Notre analyse suggère que plus l'activité dopaminergique est préservée dans le caudé, plus le tremblement est fort ».
L'auteur principal Joaquim Alves da Silva, responsable du laboratoire de dysfonctionnement des circuits neuronaux, reprend l'histoire : « Il s'agit de la première grande étude à montrer clairement un lien entre des niveaux de dopamine mieux préservés dans le caudé et la présence de tremblements de repos. avec des tremblements de repos, ont perdu les terminaisons nerveuses libérant de la dopamine dans le caudé, ils ont en fait davantage de ces terminaisons nerveuses préservées par rapport aux patients sans tremblements ».
L’une des découvertes les plus intrigantes de l’étude était que plus la dopamine était préservée dans le caudé d’un côté du cerveau (chaque hémisphère a son propre caudé), plus il y avait de tremblements du même côté du corps. « C'était assez inattendu », déclare Alves da Silva. « Habituellement, chaque côté du cerveau contrôle les mouvements du côté opposé du corps ». Leur modèle informatique a révélé que cet effet « du même côté » pourrait provenir faussement de deux facteurs : la dopamine généralement plus élevée dans les deux caudés chez les patients souffrant de tremblements et la manière inégale dont la MP affecte chaque côté du cerveau.
Des classifications conventionnelles difficiles
Cette étude s'appuie sur des travaux antérieurs de la même équipe, publiés le mois dernier dans Neurobiologie des maladiesqui a montré l'intérêt de traiter les tremblements de repos séparément des autres symptômes moteurs ; un écart par rapport aux approches traditionnelles qui ont regroupé ces symptômes ensemble. Leurs recherches antérieures ont révélé que les tremblements au repos varient en fonction du type de progression de la MP : les tremblements, en particulier lorsqu'ils sont résistants au traitement, sont plus fréquents chez les patients présentant une MP « cerveau d'abord », tandis que ceux sans tremblements présentent un schéma de symptômes plus aligné sur un « cerveau d'abord » la maladie de Parkinson « intestinale d'abord », où le processus pathologique commence dans l'intestin et se propage au cerveau.
Cette nouvelle étude étend cette ligne de recherche, montrant que la gravité des tremblements de repos peut être liée à des circuits cérébraux spécifiques. « La perte de dopamine dans la MP n'est pas uniforme ; différents patients peuvent perdre de la dopamine dans des circuits distincts », note Alves da Silva. « En nous concentrant sur les tremblements de repos de manière isolée, nous sommes dans une meilleure position pour identifier les voies neuronales spécifiques impliquées. Par exemple, les tremblements pourraient-ils résulter d'un déséquilibre de la dopamine entre le caudé et le putamen ? Il est essentiel d'identifier des corrélats biologiques fiables pour des symptômes individuels, car elle ouvre la voie à des thérapies plus ciblées visant à les soulager ».
« Toutes les cellules dopaminergiques ne sont pas identiques », ajoute Mendonça. « Ils ont des constitutions génétiques, des connexions et des fonctions différentes. Cela signifie que les cellules qu'un patient perd ou conserve peuvent affecter ses symptômes. Par exemple, les tremblements peuvent être liés à la perte ou à la préservation de populations de dopamine spécifiques qui se connectent à certaines zones du cerveau. Cette variation de la perte de type cellulaire pourrait expliquer davantage le large éventail de symptômes parmi les patients atteints de MP ».
Implications pour le traitement et la recherche future
L'équipe regarde déjà vers l'avenir, déclare Alves da Silva. « Il est difficile d'établir un lien de causalité entre la préservation de la dopamine dans le caudé et les tremblements au repos chez l'homme, c'est pourquoi nous aimerions tester cela sur des modèles animaux, où nous pouvons manipuler des cellules spécifiques et observer les effets sur les tremblements. Nous aimerions également d'utiliser des techniques d'imagerie avancées, comme la TEP dopaminergique à haute résolution et l'IRM, pour identifier les nœuds clés du système dopaminergique et les relier à des symptômes moteurs spécifiques. Cette approche pourrait nous aider à mieux comprendre pourquoi les symptômes de la MP diffèrent d'un patient à l'autre ».
La recherche met en évidence l’importance de regarder au-delà des classifications générales de la maladie de Parkinson et souligne la nécessité d’approches plus nuancées éclairées par la biologie sous-jacente. « En identifiant les circuits neuronaux spécifiques impliqués, nous espérons dissiper le brouillard entourant l'hétérogénéité des symptômes de la maladie de Parkinson et contribuer à des interventions plus précises susceptibles d'améliorer la qualité de vie des personnes touchées par cette maladie », conclut Mendonça.
