Une « épidémie d’obésité » touche le monde. Des mesures médicales, chirurgicales, liées à l’exercice et diététiques sont toutes commercialisées dans le monde entier pour prévenir ou réduire cette condition.
Un nouvel article dans Nature discute des effets d’un facteur de croissance qui a montré des résultats prometteurs chez la souris dans un essai sur l’obésité.
Étude: Le GDF15 favorise la perte de poids en augmentant la dépense énergétique dans les muscles. Crédit d’image : 279photoStudio/Shutterstock.com
Introduction
La restriction alimentaire est souvent recommandée dans les programmes de perte de poids. Il vise à réduire les calories disponibles pour l’organisme, favorisant ainsi le catabolisme des lipides stockés à partir des dépôts de stockage des graisses, en particulier des graisses viscérales.
Il améliore également la sensibilité des tissus périphériques, en particulier des muscles squelettiques, à l’hormone insuline qui favorise l’absorption et l’utilisation du glucose, réduisant ainsi les taux de glucose dans le sang.
Cependant, la perte de poids est plus facile à atteindre qu’à maintenir chez la plupart des individus. Cela s’explique en partie par le fait que les restrictions alimentaires intenses entraînent des fringales qui surmontent la motivation à éviter certains aliments appétissants.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont nourri des rongeurs avec des aliments gras et le facteur de différenciation de croissance recombinant 15 (GDF15). Cette protéine se trouve dans les reins et les tissus hépatiques à des niveaux élevés. Cependant, il peut être synthétisé dans tous les types de cellules sous certaines conditions de stress.
Le GDF15 s’est d’abord avéré être produit à partir de cellules cancéreuses et de macrophages et provoque une perte de poids importante. Il a empêché le développement de l’obésité et de la résistance à l’insuline chez les souris, même lorsqu’elles étaient nourries avec un régime riche en graisses.
Le GDF15 a entraîné une perte de poids chez ces rongeurs et réduit la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) tout en normalisant la glycémie.
Dans le cerveau postérieur, ces effets sont médiés par la voie du récepteur de type α (GFRAL) du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales.
Des recherches antérieures montrent qu’en une dizaine de jours, le GDF15 provoque une réduction de l’apport alimentaire chez la souris, entraînant une perte de poids. Cela semble indiquer que l’effet principal de ce facteur sur la perte de poids se fait via la suppression de l’appétit.
Cependant, l’apport énergétique, les dépenses et le poids corporel sont liés. Ainsi, la perte de poids ou la réduction de l’apport énergétique réduit généralement la dépense énergétique. Cette réponse, appelée thermogenèse adaptative, est un mécanisme de contre-régulation pour augmenter les chances de survie face aux pénuries alimentaires.
La courte période de la plupart des études sur les rongeurs empêche la capacité de capter de tels changements, qui se produisent après une restriction calorique de plus longue durée. Encore une fois, les souris maintenues à température ambiante, c’est-à-dire à 21 ° C, sont en dessous de leur température préférée (29 ° C), entraînant des réponses sympathiques. Cela pourrait empêcher la perte de poids de se produire en réponse aux agents dépendants des bêta-adrénergiques.
Cela a conduit à l’étude actuelle explorant l’impact de ces facteurs interdépendants sur la perte de poids après l’utilisation de GDF15 dans des modèles de souris.
Qu’a montré l’étude ?
Dans cette expérience, les souris ont été maintenues à leur température thermoneutre de 29 °C et ont reçu un régime riche en graisses et riche en fructose. Cela a entraîné des modifications du poids élevé, de la résistance à l’insuline et de la stéatohépatite non alcoolique (NASH).
Aux niveaux tissulaire et transcriptionnel, les changements reflétaient ceux des humains suivant un régime alimentaire occidental typique.
Les souris ont été traitées avec GDF15 au début des cycles de lumière et d’obscurité. Les souris mangent le plus pendant le cycle d’obscurité. Dans le premier cas, leur apport alimentaire a été réduit d’un tiers, mais de près de moitié dans le second, en accord avec la différence d’apport alimentaire en conditions normales dans ces deux phases.
Ayant prouvé cela, les chercheurs ont ensuite divisé le groupe de souris suivant en trois groupes de dosage, à 0,3, 1 et 5 nmol par kg de GDF15, injecté au début du cycle lumineux, pendant six semaines, avec un groupe témoin pour comparaison. .
Tous les groupes ont reçu un régime riche en graisses, et la quantité réelle consommée par chaque souris a été mesurée et comparée entre le groupe de traitement et les souris témoins.
Cette longue phase de traitement au GDF15 a conduit à la réduction attendue de la prise alimentaire de manière dose-dépendante. Aucun effet significatif n’a été trouvé chez les souris traitées avec la dose la plus faible.
Dans les deux autres groupes de traitement, les souris nourries par paires traitées et témoins ont montré les mêmes tendances de perte de poids pendant les dix premiers jours. Après cette période, la perte de masse corporelle s’est stabilisée chez les souris nourries par paires.
En revanche, lorsque le GDF15 a été administré pendant plus de dix jours, une perte de poids soutenue s’est produite, dépassant celle associée à la seule restriction calorique. À la fin de l’expérience, les groupes de traitement (1 et 5 nmol/kg) ont perdu environ 14 % et 23 % de leur masse corporelle, respectivement, contre 5 % pour les souris témoins nourries par paire.
La majeure partie de cette perte était due à la perte de masse grasse. Les niveaux d’insuline sérique ont également diminué, comme prévu par la diminution de la masse corporelle et de la masse grasse. Les souris au niveau de dosage le plus élevé ont montré un meilleur contrôle glycémique et une meilleure sensibilité à l’insuline que les témoins.
Ces données indiquent que le GDF15 dans un contexte chronique favorise les réductions de la masse corporelle et réduit la résistance à l’insuline à un degré plus élevé que la restriction calorique seule. »
Les résultats ont également montré que les rongeurs mangeaient moins, mais utilisaient toujours de l’énergie comme d’habitude, favorisant ainsi la perte de poids. Cela s’est produit quelle que soit la température du logement, mais plus d’énergie a été dépensée à la température la plus basse.
La perte de poids était encore plus élevée lorsqu’une dose plus élevée de GDF15 (8 nmol/kg) était utilisée, que les souris aient été nourries au début des cycles de lumière ou d’obscurité. Cela a été observé dans deux groupes différents de souris nourries par paires sur un autre site de recherche.
La NASH s’est améliorée chez les souris traitées au GDF15 par rapport aux témoins exposés uniquement à la restriction calorique, montrant l’effet indépendant du GDF15.
Le GDF15 agit non seulement en supprimant l’apport énergétique, mais également en maintenant la dépense énergétique pendant les périodes de restriction calorique. Il le fait par une voie impliquant les récepteurs GFRAL, présents uniquement dans le cerveau postérieur.
Il n’a pas été observé que l’activité du GFRAL ait un impact sur l’oxydation des acides gras via la signalisation β-adrénergique dans les tissus adipeux. Sa cible privilégiée semble être le muscle squelettique.
Cela se produit via les récepteurs β-adrénergiques qui produisent des signaux améliorant l’oxydation des acides gras et augmentant les cycles calciques futiles dans les fibres musculaires squelettiques chez la souris.
Les cycles inutiles du calcium découplent le métabolisme du calcium dans la cellule musculaire de la contraction. Ceux-ci augmentent la dépense énergétique des muscles squelettiques, expliquant l’effet du GDF15 sur la perte de poids.
Le cycle du calcium représente la moitié de l’énergie dépensée dans le muscle squelettique ou environ 15 % de l’énergie du corps. Une augmentation du cycle futile du calcium lié au GDF15 augmenterait ainsi la dépense énergétique totale d’environ 5 %, soit environ 100 kcal.
Des enquêtes épidémiologiques utilisant la randomisation mendélienne à deux échantillons (2SMR), utilisant des données sommaires de l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) pour comparer la teneur en graisse hépatique et le volume des participants à l’étude UK Biobank, ont confirmé le bénéfice du GDF15 dans la réduction de la graisse hépatique contenu sans réduire le volume du foie.
Ces données indiquent que le GDF15 est associé à une NAFLD réduite dans les populations cliniques. »
Quelles sont les implications ?
L’effet du GDF15, lorsqu’il est administré pendant une longue période, favorise la perte de poids et la sensibilité à l’insuline, avec une activité NAFLD réduite, dans une plus large mesure par rapport à la restriction calorique seule.
Ces données indiquent que le ciblage thérapeutique de la voie GDF15-GFRAL peut être utile pour maintenir la dépense énergétique dans le muscle squelettique pendant la restriction calorique. »
L’effet du GDF15 est donc équivalent à celui d’une restriction calorique modeste.
Au cours des expériences de perte de poids, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer les associations entre le GDF15, le cycle futile du calcium dans le muscle squelettique et la dépense énergétique dans la physiologie humaine.
