Comme l’ADN, les molécules d’ARN contiennent des informations grâce à des combinaisons uniques de quatre nucléotides différents. Cependant, grâce à un processus moléculaire appelé édition de l’ARN, des modifications chimiques peuvent être apportées aux nucléotides d’adénosine qui les convertissent en un nucléotide appelé inosine par des enzymes connues sous le nom d’adénosine désaminases (ADAR).
La modification de l’ARN médiée par l’ADAR est essentielle à la survie et deux ADAR, ADAR1 et ADAR2, ont été identifiés chez les mammifères. Dans un article récemment publié dans Immunité, un groupe de l’Université d’Osaka a étudié des souris contenant des mutations spécifiques dans ADAR1 et a découvert que des défauts dans la liaison à l’ARN de l’enzyme mutante entraînaient une croissance et un développement anormaux chez les souris.
Deux versions de la protéine ADAR1 existent dans les cellules de souris : p110 et p150. Des recherches antérieures suggéraient qu’ADAR1 édite l’ARN double brin (ARNdb) de sorte qu’un capteur cellulaire appelé MDA5 le reconnaisse correctement comme ARN « soi » et ne le confonde pas avec l’ARN viral (ce qui conduirait MDA5 à induire une réponse immunitaire). Fait intéressant, l’enzyme ADAR1 p150 contient un domaine de liaison spécifique pour un type spécial d’ARN appelé Z-ARN. L’ARN double brin forme généralement une structure hélicoïdale à droite, mais l’ARN-Z est un ARNdb qui forme une structure à gauche.
Des mutations dans ADAR1 p150, y compris dans le domaine qui reconnaît l’ARN-Z, ont été associées à une maladie inflammatoire génétique connue sous le nom de syndrome d’Aicardi-Goutières (SGA). Nous voulions examiner comment cette fonction biologique affecte la pathogenèse de l’AGS. »
Taisuke Nakahama, auteur principal de l’étude, Université d’Osaka
Pour étudier cela, l’équipe a généré des souris de laboratoire génétiquement modifiées qui présentaient une mutation ponctuelle dans les deux allèles du gène codant pour ADAR1 p150. Cette mutation a aboli la capacité de liaison à l’ARN-Z du mutant ADAR1. Les souris mutantes ont montré une croissance sévèrement inhibée par rapport aux souris de type sauvage (non mutantes).
« Les souris mutantes avaient des organes anormalement développés, y compris des organes critiques comme le cerveau, la rate et le côlon », explique l’auteur principal Yukio Kawahara. « Fascinant, leurs cerveaux malformés ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’encéphalopathie observée chez les patients humains AGS. »
Les souris mutantes ont également affiché des niveaux d’expression élevés de gènes stimulés par l’interféron, entraînant un état inflammatoire chronique. Grâce à des expériences mécanistiques supplémentaires, l’équipe a démontré que le domaine de liaison Z ADAR1 p150 est essentiel pour une édition correcte de l’ARN catalysée par cette enzyme.
« Nos travaux suggèrent que l’interaction de ce domaine avec l’ARN-Z est une étape initiale critique pour empêcher le système immunitaire de croire que cette molécule est un envahisseur étranger », explique Nakahama.
Cette étude met en évidence une mauvaise reconnaissance de l’ARN-Z en tant que contributeur à la pathogenèse de l’AGS. Ces découvertes aideront au développement de nouvelles méthodes thérapeutiques pour traiter ce trouble et pourraient également nous aider à mieux comprendre les réponses aux infections de virus à ARN comme le SRAS-CoV-2.
