Cibler le noyau denté avec une stimulation cérébrale profonde (DBS) était sûr et faisable pour promouvoir la réadaptation post-AVC dans une première étude chez l’homme à la Cleveland Clinic.
La réponse au traitement dans l’essai EDEN de phase I sur le DBS à noyau denté pour l’hémiparésie des membres supérieurs suite à un AVC était encourageante, permettant à la procédure de passer à un essai contrôlé randomisé de phase II pour évaluer l’innocuité et l’efficacité, ont rapporté les chercheurs principaux Andre Machado, MD, Ph.D. ., et Kenneth Baker, Ph.D., dans une présentation abstraite de dernière minute lors de la réunion annuelle du Congrès des chirurgiens neurologiques (CNS) le 20 octobre.
Nous avons émis l’hypothèse que la stimulation de la voie dentatothalamocorticale, qui relie le cervelet et le cortex, faciliterait le cortex périlésionnel épargné après un AVC ischémique. Nous avons en outre proposé que cette stimulation, associée à un entraînement physique, favoriserait une restauration fonctionnelle plus importante que celle qui pourrait être obtenue avec un entraînement physique seul. C’est ce que nous avons observé dans cette étude de phase I, car les patients avec une fonction distale résiduelle même minime ont bien répondu. »
Dr Machado, président, Institut neurologique, Cleveland Clinic
Les résultats s’appuient sur plus d’une décennie de travaux précliniques dirigés par le Dr Machado et le Dr Baker (Neurochirurgie. 2013;73:344-353) montrant que le DBS du noyau denté améliorait l’excitabilité périlésionnelle ainsi que la réorganisation corticale motrice périlésionnelle et la synaptogenèse. « Ces résultats montrent que les effets observés dans nos modèles précliniques semblent se traduire chez l’homme. Ils plaident en faveur d’une enquête plus approfondie sur des échantillons de patients plus importants. »
L’essai EDEN (Electrical Stimulation of the Dentate Nucleus for Upper Extremity Hemiparesis Due to Ischemic Stroke) (NCT02835443) était une étude ouverte à un seul bras menée à la Cleveland Clinic. Il a inclus 12 patients atteints d’hémiparésie chronique modérée à sévère du membre supérieur après un accident vasculaire cérébral unilatéral de l’artère cérébrale moyenne 12 à 36 mois auparavant.
Tous les patients ont commencé une réadaptation physique supervisée – ; c’est-à-dire, physiothérapie et ergothérapie – ; avant l’implantation d’une sonde DBS au niveau du noyau denté controlatéral à leur lésion d’AVC. Après l’implantation, les patients ont subi une rééducation physique pendant deux mois suivi d’un mois de programmation DBS sur plusieurs séances.
« Tous les patients ont bénéficié de trois mois de rééducation structurée avant que la stimulation ne soit activée, afin de maximiser les avantages à obtenir de la rééducation seule », explique le Dr Machado.
Cela a été suivi d’au moins quatre mois de thérapie de rééducation combinée et DBS. La conception adaptative de l’étude permettait une extension au-delà de quatre mois si les patients continuaient à montrer une amélioration d’un mois à l’autre. La réponse au traitement a été définie comme une amélioration de 4,5 points ou plus sur l’évaluation Fugl-Meyer de la fonction des membres supérieurs (FMA-UE). De plus, les chercheurs ont évalué l’EEG lié à l’événement et les potentiels de champ local en périopératoire.
Les 12 patients ont terminé l’étude. Il n’y a eu aucun décès, hémorragie, infection ou autre complication périopératoire majeure. Les trois premiers patients ont présenté des nausées liées au DBS dans les premiers jours postopératoires. « Cela semblait être lié à la façon dont nous avons placé les électrodes, nous avons donc changé cela et les patients suivants n’ont eu aucune nausée », note le Dr Machado.
La réponse au traitement (amélioration ≥ 4,5 points sur le FMA-UE) a été obtenue par neuf des 12 patients. L’amélioration moyenne FMA-UE était de 11,8 points (± 7,1 SD). Parmi les sept patients qui sont entrés dans l’étude avec au moins une fonction motrice distale minimale, l’amélioration moyenne était de 16,4 points (± 3,9 SD) et était associée à une amélioration significative des activités de la vie quotidienne (AVQ).
« Cela suggère que les patients qui ont un peu de la voie neuronale préservée nous offrent plus de travail », a déclaré le Dr Machado. « Il semble y avoir des neurones survivants que la stimulation et l’entraînement physique peuvent activer et stimuler. »
Le suivi s’est poursuivi jusqu’à huit mois pour certains patients, afin de capturer l’amélioration fonctionnelle cumulée avant le plafonnement. De plus, la stimulation périopératoire du noyau denté combinée à l’EEG a révélé que la DBS était associée à une modulation spécifique à la topographie et à la fréquence de l’activité corticale liée au mouvement, ont rapporté les enquêteurs. Ils ont également pu étudier l’activité du noyau denté pendant le mouvement et la planification du mouvement. « Il s’agit de la première enquête directe signalée sur les potentiels de champ locaux liés au mouvement dans le noyau denté humain », note le Dr Machado.
Les implications sur la qualité de vie des participants à l’étude qui ont répondu au traitement ont été importantes. Lors de la réunion du SNC, le Dr Machado a partagé une vidéo d’une patiente lançant une balle avec sa main affectée. « Avant le DBS et l’entraînement physique, cette patiente était incapable de desserrer sa main et de lâcher une balle », explique-t-il. « Maintenant, elle peut coordonner tous les mouvements nécessaires pour lancer – ; étendre et ouvrir les doigts, étendre le poignet, etc. ; et les exécuter de manière organisée. »
Cette capacité s’est traduite par des améliorations des AVQ pour ce patient, telles que la capacité de ranger la vaisselle et de s’occuper d’innombrables tâches ménagères. Des exemples supplémentaires incluent un patient qui a retrouvé la capacité d’écrire des messages à l’aide d’un marqueur et un autre qui peut à nouveau boucler son pantalon, lui permettant de se rendre indépendamment dans les toilettes en public.
Le degré d’amélioration moyenne FMA-UE atteint dans l’étude – ; presque tripler le seuil cliniquement significatif de 4,5 points – ; surpris les enquêteurs. « Nous ne nous attendions pas à cette ampleur de récupération fonctionnelle dans les tests de phase I », a déclaré le Dr Machado.
À la suite de ces résultats, la Cleveland Clinic prévoit une étude randomisée et contrôlée de manière fictive du DBS à noyau denté chez jusqu’à 40 patients post-AVC. Le Dr Machado indique que le recrutement sera limité aux patients présentant au moins une fonction résiduelle modeste du membre supérieur distal, compte tenu de la réponse supérieure dans ce sous-groupe de patients. Il ajoute que la prochaine étude intégrera également des améliorations dans les techniques d’implantation adoptées au cours de l’étude de phase I.
« Environ la moitié des patients ayant subi un AVC chronique ont un déficit neurologique résiduel suffisamment grave pour nécessiter une assistance pour les AVQ, même après une formation de réadaptation approfondie », conclut le Dr Machado. « Nous avons clairement besoin d’un outil qui améliore les effets de l’entraînement physique. Le DBS du noyau denté montre une promesse encourageante d’être un tel outil. Nous sommes impatients de l’étudier plus avant. »
