Alors que des médicaments sont sur le marché pour ralentir la progression des maladies neurodégénératives, il n’existe toujours pas de remèdes. Mais les chercheurs du Boston Children’s Hospital et de la Harvard Medical School recherchent de nouvelles voies pour ralentir le dysfonctionnement neuronal et traiter la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie mortelle des motoneurones. L’équipe a découvert que des protéines impliquées dans le système immunitaire inné pourraient être à l’origine de la maladie.
« Le besoin non satisfait de thérapies pour les maladies neurodégénératives est énorme, et notre travail ouvre une toute nouvelle pathologie que nous pourrions aborder », déclare Judy Lieberman, MD, PhD, chercheuse dans le programme de médecine cellulaire et moléculaire de Boston Children’s et une co-chercheur principal du projet.
Nous avons révélé une molécule immunitaire innée jouant un rôle dans la neurodégénérescence, ce qui ouvre une nouvelle voie de réflexion sur la santé neuronale. »
Isaac Chiu, PhD, professeur agrégé en immunologie à la Harvard Medical School et co-chercheur principal du projet
Les chercheurs ont découvert que l’inactivation d’une molécule dans le cerveau liée à l’inflammation prévient les dommages cellulaires dans les neurones humains et retarde la progression de la SLA chez la souris. Les conclusions seront publiées dans Neurone à 11 h HE le 13 mars 2023.
Le rôle des protéines inflammatoires dans le cerveau
Lorsque les cellules reconnaissent un danger, comme une infection, les molécules immunitaires sont activées pour déclencher une alarme qui recrute et active les cellules immunitaires sur le site des dommages pour tenter de les éliminer et d’orchestrer la réparation des tissus. Parfois, la réponse immunitaire implique une famille de protéines appelées gasdermines, qui déclenchent la mort des cellules par un processus hautement inflammatoire appelé pyroptose. Un type de gasdermine, la gasdermine E, est exprimé dans le cerveau le plus fortement dans les cellules nerveuses. Mais personne ne savait ce qu’il faisait.
L’équipe de recherche, dirigée par le Dr Lieberman et Chiu, a d’abord examiné comment la gasdermine E affecte les neurones. L’équipe a développé des modèles de neurones de souris et d’échantillons humains et a examiné les effets de la gasdermine E sur les axones, ou les parties des neurones qui envoient des signaux électriques. Les chercheurs ont découvert que lorsque les neurones détectent un danger, la gasdermine E endommage la centrale électrique de la cellule, appelée mitochondrie, et les axones. Les axones dégénèrent, mais les cellules ne meurent pas.
« Si vous regardez une plaque de neurones, vous voyez une jungle d’axones. Mais si vous regardez une plaque où la gasdermine E est activée, vous voyez des rétractions de ces processus cellulaires », explique Himanish Basu, chercheur postdoctoral au laboratoire de Chiu à l’Université de Harvard qui a mené cette étude. Cette rétraction se produit dans les nerfs des muscles des patients atteints de SLA, une maladie évolutive caractérisée par des contractions musculaires et une faiblesse, mais évoluant finalement vers une atrophie musculaire et une paralysie.
« Notre étude est un exemple de la façon dont l’immunologie peut aider à expliquer la neurodégénérescence au niveau mécaniste, et ce qui entraîne la perte d’axones et les lésions neuronales », déclare Dylan Neel, étudiant en médecine/doctorat au laboratoire de Chiu qui a co-dirigé cette étude.
Gasdermin E dans la SLA
Pour mieux comprendre la relation entre la gasdermine E et la neurodégénérescence, l’équipe a créé des modèles de motoneurones SLA en transformant des échantillons de cellules souches de patients SLA en neurones. Les chercheurs ont découvert que la gasdermine E est présente à des niveaux élevés dans ces neurones. Et ils pourraient protéger les axones et les mitochondries des dommages en faisant taire la gasdermine E.
L’équipe a ensuite voulu tester si les effets observés dans les cellules pouvaient se traduire par une amélioration des symptômes liés à la neurodégénérescence. Les chercheurs ont réduit au silence la gasdermine E dans un modèle murin de SLA. Ils ont découvert que cela retardait la progression des symptômes et entraînait des motoneurones protégés, des axones plus longs et moins d’inflammation globale. Ces résultats suggèrent que la gasdermine E entraîne des changements dans les neurones qui peuvent contribuer à la progression de la maladie. « L’inflammation est une épée à double tranchant et pourrait être très destructrice en fonction du contexte », explique Chiu.
Bien que certains médicaments puissent bloquer les effets d’autres gasdermines, on ne sait toujours pas si la gasdermine E peut être ciblée par des médicaments. Mais ce travail est une première étape importante vers le développement de nouvelles approches pour le traitement de la SLA. « Nous décrivons une voie et des molécules que vous pouvez cibler pour traiter de nombreuses maladies neurodégénératives », explique le Dr Lieberman.
