Une mutation du gène responsable de la fibrose kystique peut accélérer le déclin de la fonction cardiaque chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), suggère une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UT Southwestern. Les résultats, publiés en ligne récemment dans le Journal de l'American Heart Association, pourrait aider les médecins à développer de nouvelles stratégies pour préserver la fonction cardiaque dans cette population, prolongeant potentiellement la vie des patients.
La DMD, causée par une mutation sur le chromosome X, affecte 1 garçon sur 3 500 à 5 000 dans le monde. Cette mutation entraîne une incapacité à produire de la dystrophine, une protéine qui protège les cellules musculaires des dommages, ce qui à son tour provoque une faiblesse musculaire progressive. Bien que les patients atteints de DMD puissent souffrir de diverses complications neuromusculaires et pulmonaires, la cause du décès – généralement avant l'âge de 35 ans – est généralement une cardiomyopathie ou une faiblesse du muscle cardiaque.
Tous les patients DMD développent finalement une cardiomyopathie. Mais son développement précoce et sa progression varient considérablement, explique Pradeep Mammen, M.D., professeur agrégé au département de médecine interne de la division de cardiologie de l'UTSW, qui dirige une clinique de cardiologie spécialement pour les patients atteints de DMD et d'autres troubles neuromusculaires.
La raison de cette variabilité est inconnue. Cependant, Mammen et ses collègues soupçonnaient que cela pourrait résulter d'une variation génétique supplémentaire, qui pourrait aggraver de manière synergique la fonction cardiaque chez les patients atteints de DMD, accélérant la cardiomyopathie sous-jacente.
Pour rechercher des variantes génétiques susceptibles d'avoir cet effet, Mammen et son équipe ont recruté 22 patients masculins atteints de DMD dans leur clinique et 12 femmes porteuses, principalement des mères de patients. (Les porteurs ont été inclus dans l'étude car ils développent souvent également une cardiomyopathie.) La fonction cardiaque a été évaluée chez 32 de ces volontaires en utilisant soit l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMc), l'échocardiographie ou la tomodensitométrie cardiaque. Chaque volontaire a également soumis du sang pour rechercher des marqueurs supplémentaires de la fonction cardiaque et pour effectuer un séquençage complet de l'exome, un test génétique qui lit tous les gènes producteurs de protéines dans le corps.
Chez les patients atteints de DMD présentant la pire fonction cardiaque, les chercheurs ont identifié quelques gènes candidats susceptibles d'exacerber leur cardiomyopathie. Mais un en particulier, un interrupteur dans une seule unité du gène régulier transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) connu sous le nom de mutation «faux-sens», s'est démarqué par son rôle dans les cellules cardiaques. Ce gène, qui provoque la fibrose kystique lorsque les deux copies du corps portent une mutation caractéristique différente, est responsable de la création de canaux dans les cellules cardiaques qui laissent entrer le bicarbonate et régulent les niveaux d'électrolytes cellulaires.
Les patients atteints de DMD avec la mutation faux-sens dans une seule copie de ce gène présentaient une variété de marqueurs d'une fonction cardiaque pire que ceux qui n'en avaient pas, y compris une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure, un volume de fin de diastole plus élevé et des niveaux plus élevés d'une protéine sanguine. appelé peptide natriurétique de type N-terminal pro-B.
Bien que l'on ne sache pas comment cette mutation CFTR exerce ses effets, Mammen dit que les médecins qui traitent ces patients pourraient éventuellement tester cette mutation pour identifier les patients DMD qui ont besoin de soins cardiaques plus agressifs à un plus jeune âge. Actuellement, les patients atteints de DMD reçoivent une gamme d'interventions à mesure que la cardiomyopathie se développe et s'aggrave, allant des médicaments (y compris les inhibiteurs de l'ECA, les bêtabloquants et les agonistes des récepteurs minéralocorticoïdes) aux dispositifs d'assistance ventriculaire gauche. Bien que les patients commencent généralement à recevoir des soins cardiaques entre l'adolescence et le début de la vingtaine, les patients porteurs de la mutation CFTR peuvent bénéficier d'un début de soins agressifs plus tôt pour prévenir les lésions cardiaques.
« Même avec de nouvelles stratégies pour traiter ces patients à l'horizon, comme l'édition du génome qui pourrait convertir la DMD en une forme moins sévère connue sous le nom de dystrophie musculaire de Becker, la cardiomyopathie continuera d'être la conséquence la plus grave et la plus mortelle d'un patient., « dit Mammen, qui détient le Alfred W. Harris, M.D., professeur en cardiologie. »Trouver des moyens d'aider à préserver la fonction cardiaque au fil du temps pourrait offrir un nouvel espoir aux patients atteints de DMD. «
La source:
Centre médical UT Southwestern
Référence du journal:
Jiang, X., et coll. (2020) Les variantes de gène de régulateur transmembranaire de la fibrose kystique hétérozygote sont associées à une fonction cardiaque pire chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Journal de l'American Heart Association. doi.org/10.1161/JAHA.120.016799.
