Une mutation unique du virus de l’hépatite E fait obstacle à l’efficacité du sofosbuvir

Une seule mutation fait obstacle à l’efficacité d’un médicament. La comprendre permet de trouver de nouvelles approches thérapeutiques.

Jusqu’à présent, il n’existe aucun médicament spécifique pour traiter le virus de l’hépatite E. Les médecins ne disposent que de la ribavirine, un médicament antiviral à large spectre, qui est souvent associé à des effets secondaires graves. Des médicaments contre d’autres virus de l’hépatite peuvent être utilisés, mais sont souvent d’une aide limitée. Pourquoi l’hépatite E peut échapper au traitement avec le sofosbuvir, un médicament contre l’hépatite C, a été découverte par une équipe du groupe de recherche junior « Computational Virology » autour du Dr Daniel Todt du Département de virologie moléculaire et médicale de l’Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne, en collaboration avec des chercheurs de Berlin, Hambourg et Hanovre : Une seule mutation du virus rend le traitement moins efficace. Les chercheurs en font état dans la revue Hepatology du 20 juin 2023.

Quelles variantes virales circulent dans le sang ?

Dans un essai clinique antérieur, auquel les chercheurs de Bochum ont également participé, des patients atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite E (VHE) ont été traités avec le médicament sofosbuvir, qui a en fait été développé pour le traitement de l’hépatite C.

Dans cette étude pilote, nous avons observé que le traitement par le sofosbuvir était initialement efficace. »

Dr André Gomer

« La quantité d’ARN viral a initialement diminué. Cependant, elle a de nouveau augmenté pendant la période d’observation. Ainsi, la thérapie n’a pas apporté le succès escompté », ajoute Mara Klöhn. Les chercheurs ont analysé des échantillons de ces patients pour identifier les variantes du virus qui pourraient expliquer l’échec du traitement par le sofosbuvir. Ils espèrent que cela fournira de nouvelles perspectives pour le développement futur de médicaments.

Perte d’efficacité multipliée par cinq en raison d’une seule mutation

Dans l’analyse rétrospective, ils ont pu identifier une seule mutation de la polymérase, une protéine responsable de la réplication du virus de l’hépatite E, appelée A1343V, qui s’est produite parallèlement à la résurgence de l’ARN viral. Lors d’expériences en laboratoire, le médicament s’est avéré cinq fois moins efficace pour éliminer le virus muté que d’autres variantes génétiques du virus.

Actuellement, l’équipe de recherche teste si la thérapie combinée avec le médicament standard ribavirine peut empêcher le développement de la mutation A1343V, ce qui en fait une option de traitement prometteuse. « Pour le développement de futures thérapies contre l’hépatite E, nous devons mieux comprendre le rôle de cette mutation », conclut Michelle Jagst.

Le groupe de recherche de Todt étudie, entre autres, l’évolution des virus et l’interaction entre le virus et la cellule hôte à l’aide de séquençage à haut débit et de méthodes assistées par ordinateur dans le cadre de son projet VirBio financé par le ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche.

Hépatite E

Le virus de l’hépatite E (VHE) est la principale cause d’hépatite virale aiguë. Chaque année, environ 70 000 personnes meurent de cette maladie. Après la première épidémie documentée en 1955-1956, plus de 50 ans se sont écoulés avant que les chercheurs ne s’y intéressent de plus près. Les infections aiguës sont généralement spontanément résolutives chez les patients dont le système immunitaire est intact. Chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli ou supprimé, comme les receveurs d’organes ou les personnes infectées par le VIH, le VHE peut devenir chronique. Le VHE est également particulièrement menaçant pour les femmes enceintes.

Financement

Par le biais de la directive pour le financement de groupes de recherche juniors dans la recherche sur les infections, le ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche (BMBF) soutient le projet « VirBio » avec 1,7 million d’euros de 2022 à 2027. L’objectif de cette mesure de financement est de promouvoir spécifiquement les carrières de jeunes scientifiques qualifiés dans la recherche clinique et appliquée sur les infections et de renforcer la base scientifique de la recherche sur les infections en Allemagne.

Ce travail a également été soutenu par le ministère fédéral allemand de l’éducation et de la recherche (projet VirBio, 01KI2106, projet SILVIR : 16GW0202, projet HepEDiaSeq 01EK2106A/B), le ministère fédéral allemand de la santé (ZMVI1-2518FSB705), la Fondation allemande pour la recherche (398066876 -GRK 2485/1), et le Centre allemand de recherche sur les infections.