Quatorze millions de personnes dans le monde souffrent de cœurs élargis ou de cardiomyopathie hypertrophique (HCM), une maladie génétique qui épaissit les murs du cœur, ce qui rend plus difficile pour l'organe de pomper le sang – mais beaucoup d'entre eux ne le savent pas.
La maladie n'est souvent pas diagnostiquée, bien qu'elle soit la maladie cardiaque génétique la plus courante et ayant contribué à la mort soudaine de nombreux athlètes de haut niveau, y compris des joueurs de la NFL, de la NBA et de la LNH.
Désormais, Sherry Gao, professeur agrégé de l'ingénierie chimique et biomoléculaire (CBE) et en bio-ingénierie (BE), et Zheng Sun, professeur agrégé de Baylor, ont reçu 2,6 millions de dollars de la santé, du National, du National, du Métabolisme, du Baylor College of Medicine. De nouveaux outils d'édition de gènes qui pourraient aborder l'une des mutations sous-jacentes qui provoquent HCM.
De nombreux cas de HCM peuvent être attribués à des mutations dans un seul gène. Nous pouvons imaginer un avenir où un seul traitement d'édition de gènes guérit ces cas. «
Sherry Gao, Professeur agrégé présidentiel de Penn Compact en génie chimique et biomoléculaire (CBE) et en bio-ingénierie (BE) au sein de Penn Engineering
Le danger de hors cibles
L'un des plus grands défis de l'édition de gènes est ce que l'on appelle les «hors cibles», lorsque les éditeurs de gènes modifient des sections d'ADN ou d'ARN qu'ils n'auraient jamais dû toucher.
Malgré les progrès de l'édition génétique, y compris le CRISPR lauréate du prix Nobel, les hors cibles sont toujours courantes. « Si vous souhaitez corriger une seule mutation en 3 milliards de lettres d'ADN, vous corrigez une lettre », explique Sun. « Vous avez besoin d'une énorme précision. »
« Les systèmes d'édition génétique ont le potentiel de révolutionner la médecine en guérissant les maladies auparavant inexploitées », ajoute Tyler Daniel, un doctorant du groupe de recherche de GAO, qui développera le projet « , » mais seulement s'ils modifient précisément leur objectif prévu. «
Une méthode plus sûre pour l'édition de gènes
En 2023, le laboratoire de GAO a développé un éditeur de base Adenine Split (SABE), un nouveau type d'éditeur de gènes qui utilise un mécanisme spécial pour réduire la probabilité de mutations hors cible. « Nous avons divisé l'éditeur en deux protéines qui ne fonctionnent que lorsqu'ils sont rejoints par une petite molécule », explique Gao. « C'est comme un interrupteur – lorsque vous n'avez pas la petite molécule, il n'y a pas d'activité d'édition génétique. »
Avec le nouveau financement, GAO et ses collaborateurs élargiront les capacités de cet outil afin qu'il puisse échanger une plus grande variété de lettres dans le code génétique. « Notre première version pourrait simplement échanger un A pour un G », explique Gao. « Nous voulons pouvoir changer C pour T, C pour G, etc. »
L'équipe testera également divers autres candidats à petite molécule pour voir si des médicaments qui ont déjà subi des essais cliniques et se sont révélés sûrs pour la santé humaine peuvent activer l'outil.
Guérir le cœur
Alors que le laboratoire de GAO chez Penn se concentre sur l'ingénierie moléculaire, le laboratoire de Sun à Baylor testera ces outils de montage de base divisés développés dans des modèles animaux pour déterminer s'ils peuvent corriger avec succès une mutation dans la protéine 3 de liaison à la myosine (MYCBP3).
Les mutations de la protéine MYCBP3 provoquent environ 4 dans 10 cas de HCM familial, une variante commune de la maladie qui affecte plusieurs membres de la même famille. « L'objectif est de régler l'éditeur de gènes afin qu'il puisse corriger efficacement les mutations », explique Sun.
En plus de corriger MYCBP3, le groupe tentera de modifier PCSK9, un gène associé à l'athérosclérose et à la régulation du cholestérol sanguin. « Si nous pouvons abattre ce gène », explique Gao, « cela pourrait aider à prévenir les maladies cardiovasculaires comme un accident vasculaire cérébral. »
En fin de compte, les chercheurs espèrent que le prix entraînera des progrès dans l'édition génétique en réduisant les hors cibles pour améliorer la sécurité de ces outils et faire des percées substantielles dans le traitement d'une maladie génétique cardiovasculaire commune.
