Une nouvelle approche du traitement de la douleur chronique pourrait apporter un soulagement

Revue par Emily Henderson, B.Sc.19 août 2020

Quelque chose comme un quart de la population mondiale souffre de douleurs chroniques à un moment de leur vie. Contrairement à la douleur aiguë – par exemple, la sensation après avoir frappé votre doigt avec un marteau – la douleur chronique peut même ne pas avoir de cause claire et elle peut persister pendant des années ou des vies. Le fardeau de la douleur chronique comprend les atteintes à la santé mentale et physique, la baisse de productivité et la toxicomanie.

Une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Institut Weizmann des Sciences suggère une approche originale pour traiter cette affection, en ciblant une passerelle clé menant à l'activation de gènes dans les cellules nerveuses périphériques qui jouent un rôle dans de nombreuses formes de douleur chronique. Les résultats de cette étude ont été publiés aujourd'hui dans Science.

La douleur commence dans les neurones sensoriels – ceux qui transmettent des informations de la peau au système nerveux central. Les dommages à ces neurones, les blessures chroniques ou les maladies peuvent provoquer un «court-circuit» des neurones, envoyant des messages de douleur continus. Le professeur Mike Fainzilber du Département des sciences biomoléculaires de l'Institut étudie les molécules qui régulent les activités de messagerie biomoléculaire qui se déroulent dans ces cellules nerveuses.

Ces molécules – les importines – se trouvent dans chaque cellule, agissant comme des conduits entre le noyau cellulaire et son cytoplasme, faisant la navette entre les molécules et en sortant du noyau et contrôlant ainsi l'accès aux gènes. Ce rôle revêt une importance particulière dans les cellules nerveuses périphériques, avec leurs corps longs et minces dans lesquels les messages moléculaires peuvent prendre des heures à passer des terminaisons nerveuses aux noyaux cellulaires. Certains des importateurs Fainzilber et son équipe ont identifié, par exemple, des messages de relais sur des blessures au corps de la cellule nerveuse, initiant des mécanismes de réparation.

Pour se demander si les importines sont impliquées dans la douleur neuropathique chronique, les chercheurs, dirigés par le Dr Letizia Marvaldi dans le groupe de Fainzilber, ont d'abord entrepris de cribler un certain nombre de lignées de souris mutantes importines générées par le laboratoire du professeur Dr Michael Bader au Max-Delbruck Center à Berlin, qui a collaboré à cette recherche. La recherche a été soutenue par le Conseil européen de la recherche.

Les écrans comportementaux sur ces différentes lignes ont révélé une importine particulière – importine alpha-3 – comme la seule importine impliquée dans le contrôle des voies de la douleur. L'équipe a ensuite cherché à identifier le modèle d'expression génique associé à une douleur de longue durée dans les cellules nerveuses périphériques et à voir comment il était lié à l'activité de l'importine alpha-3. Les analyses des différences dans les modèles d'expression entre les neurones normaux et les neurones dépourvus d'importine alpha-3 ont orienté l'attention du Dr Marvaldi sur le c-Fos, une protéine que l'importine alpha-3 introduit dans le noyau. c-Fos est un facteur de transcription – une molécule qui augmente ou diminue l'expression de nombreux gènes. D'autres expériences chez la souris ont montré que le c-Fos s'accumule dans le noyau des cellules nerveuses périphériques de souris souffrant de douleur chronique.

Ils ont ensuite utilisé des virus spécialisés comme outils pour réduire ou désactiver l'importine alpha-3 ou c-Fos dans les cellules nerveuses périphériques de souris. Ces souris avaient des réponses beaucoup plus réduites aux situations de douleur chronique que celles des souris régulières. Des recherches plus poussées ont montré que l'importine alpha-3 est essentielle dans la douleur tardive et chronique. Le c-Fos est également impliqué dans les réponses antérieures à la douleur, mais il semble entrer dans le noyau par d'autres moyens à ces stades précoces. Cela suggère que le blocage de l'activité de l'importine alpha-3 pourrait être particulièrement bien adapté pour prévenir une douleur chronique durable.

L'équipe de recherche a ensuite porté ses résultats au niveau suivant, en demandant avec quelle facilité ils pouvaient être traduits en application clinique. Ils ont profité d'une base de données spécialisée, la Connectivity Map (CMap) du Broad Institute du Massachusetts, qui révèle les liens entre les médicaments et les modèles d'expression génique. Cette base de données leur a permis d'identifier une trentaine de médicaments existants susceptibles de cibler la voie de l'importine alpha-3-c-Fos.

Près des deux tiers des composés qu'ils ont identifiés n'étaient auparavant pas connus pour être associés au soulagement de la douleur. L'équipe en a choisi deux – l'un un médicament cardiotonique et l'autre un antibiotique – et les a testés à nouveau sur des souris. En effet, l'injection de ces composés permet de soulager les symptômes de douleur neuropathique chez la souris.

Les composés que nous avons identifiés dans cette recherche de base de données sont une sorte de procédure accélérée – preuve que les médicaments déjà approuvés pour d'autres utilisations chez les patients peuvent probablement être réutilisés pour traiter la douleur chronique. Des essais cliniques pourraient être menés dans un proche avenir, car il a déjà été démontré que ces composés sont sans danger pour l'homme. « 

Dr Letizia Marvaldi, chercheuse

«Nous sommes maintenant en mesure de réaliser des criblages pour de nouvelles et meilleures molécules médicamenteuses qui peuvent cibler précisément cette chaîne d'événements dans les neurones sensoriels», déclare Fainzilber. « Ces molécules ciblées pourraient avoir moins d'effets secondaires et créer moins de dépendance que les traitements actuels, et elles pourraient fournir de nouvelles options pour réduire le fardeau de la douleur chronique. »

Ont également participé à cette recherche le Dr Nicolas Panayotis, le Dr Stefanie Alber, le Dr Shachar Y. Dagan, le Dr Nataliya Okladnikov, le Dr Indrek Koppel, Agostina Di Pizio, Didi-Andreas Song, Yarden Tzur, le Dr Marco Terenzio, Dr. Ida Rishal et Dr. Dalia Gordon, tous du Département des Sciences Biomoléculaires de l'Institut Weizmann des Sciences; Dr. Franziska Rother du Max-Delbruck Center, Berlin et l'Université de Lübeck, Allemagne; et Prof. Dr. Enno Hartmann de l'Université de Lübeck.