Les phénanthridines sont des composés hétérocycliques constitués de deux cycles benzéniques à six chaînons fusionnés à un cycle à six chaînons contenant de l’azote. On les trouve dans de nombreux composés organiques naturels connus pour leurs propriétés anticancéreuses et antitumorales. En raison de leurs applications médicales potentielles, il existe un intérêt significatif pour la synthèse de dérivés de phénanthridine dans les laboratoires. Une approche de synthèse prometteuse implique l’insertion radicalaire d’isonitrile pour produire des intermédiaires de radicaux imidoyle, qui se cyclisent ensuite pour former de la phénanthridine. Cependant, le mécanisme exact de l’insertion de l’isonitrile n’est pas bien compris.
Récemment, une équipe de chercheurs, dirigée par le professeur agrégé Shigekazu Ito de l’Institut de technologie de Tokyo (Tokyo Tech), a étudié l’utilisation de difluorométhylborates à substitution aryle pour synthétiser des phénanthridines difluorométhylées. Leur étude, publiée dans Le Journal de la chimie organiqueévalue la portée de la production de phénanthridines fluorées pharmaceutiquement pertinentes à partir de difluorométhylborates à substitution aryle et élucide le mécanisme de réaction sous-jacent à l’ajout de radicaux isonitrile.
Compte tenu de l’importance des phénanthridines difluorométhylées dans la découverte de médicaments, il est souhaitable de développer de nouvelles méthodes de synthèse complémentaires pour produire des 6-(difluorométhyl)phénanthridines, notamment par insertion radicalaire d’isonitrile.
Dr Shigekazu Ito, professeur associé, Institut de technologie de Tokyo
Les chercheurs ont synthétisé des 6-(difluorométhyl)phénanthridines en générant d’abord un radical difluorométhyle hautement réactif (•FC2H) par oxydation de difluorométhylborates aryl-substitués. Ce radical a servi de point de départ pour les processus d’insertion et de cyclisation de l’isonitrile au sein du groupe isonitrile.
Après avoir examiné diverses conditions oxydantes, les chercheurs ont identifié une combinaison d’oxyde d’argent (Ag2O) et le peroxodisulfate de potassium (K2S2O8) comme initiateurs idéaux pour l’insertion radicalaire d’isonitrile dans les 2-isocyano-1,1′-biphényles. Ils ont observé que K2S2O8 oxyde Ag2O, qui, à son tour, oxyde les difluorométhylborates aryl-substitués, conduisant à la génération du •FC2radical H. Il se fixe au groupe isonitrile, produisant le radical imidoyle, qui subit ensuite une cyclisation intramoléculaire, conduisant finalement à la formation de 6-(difluorométhyl)phénanthridine.
Les chercheurs ont exploré divers groupes aryle dans les difluorométhylborates à substitution aryle afin de maximiser le rendement en 6-(difluorométhyl)phénanthridine. Parmi les groupes aryles testés, pLe borate à substitution diéthylamino-phényle était stable et produisait la phénanthridine correspondante avec un rendement raisonnable de 53 %.
De plus, les chercheurs ont utilisé une technique appelée « rotation de spin du muon à champ transversal » pour confirmer le mécanisme de réaction et la présence du radical imidoyle à courte durée de vie. Ils ont dirigé un faisceau de muons positifs (particules subatomiques similaires aux protons mais neuf fois plus légères) vers le groupe isonitrile et ont observé attentivement les changements de leurs spins. Les muons accompagnant les électrons, appelés muoniums, s’ajoutent préférentiellement à l’atome de carbone de l’unité isonitrile, formant un intermédiaire qui subit ensuite un processus de cyclisation. Cette observation a fourni une preuve convaincante de l’existence du radical imidoyle insaisissable.
À l’avenir, l’équipe espère explorer différentes approches pour générer le radical difluorométhyle afin de faciliter la production de phénanthridines difluorométhylées. « Outre l’oxydation chimique, il pourrait être possible d’utiliser des méthodes photocatalytiques et électrochimiques pour générer synthétiquement le radical difluorométhyle à partir de difluorométhylborates », spécule le Dr Ito.
En conclusion, cette étude présente une voie très prometteuse pour la synthèse des 6-(difluorométhyl)phénanthridines, une percée qui recèle un énorme potentiel pour le développement de médicaments.
