Des chercheurs de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont découvert un moyen par lequel les tumeurs cancéreuses de l'ovaire manipulent leur environnement pour résister à l'immunothérapie et ont identifié une cible médicamenteuse qui pourrait vaincre cette résistance.
L'étude, publiée dans le numéro en ligne du 30 octobre de Cellulea utilisé une technologie de génomique spatiale de pointe et des modèles animaux précliniques, avec des échantillons de tumeurs provenant de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire validant davantage les résultats.
Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses de l’ovaire produisent une molécule appelée interleukine-4 (IL-4), qui est généralement associée à l’asthme et à l’eczéma cutané, également connu sous le nom de dermatite atopique. L’étude a ensuite révélé que les cellules cancéreuses utilisaient l’IL-4 pour créer un environnement protecteur qui éloignait les cellules immunitaires tueuses, rendant les tumeurs résistantes à l’immunothérapie. Un médicament, le dupilumab, qui bloque l'activité de l'IL-4, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) et est déjà utilisé pour traiter l'asthme et l'eczéma. Cette nouvelle étude suggère que le dupilumab ou des médicaments similaires pourraient être réutilisés pour améliorer l’immunothérapie du cancer de l’ovaire.
Le cancer de l'ovaire est l'un des cancers les plus mortels ; 50 pour cent des patients décèdent dans les cinq ans suivant le diagnostic. Bien que les médicaments d'immunothérapie tels que le pembrolizumab, qui ciblent la molécule PD-1, aient démontré leur efficacité dans le traitement du mélanome et du cancer du poumon, ils n'ont pas amélioré de manière significative les taux de survie dans le cancer de l'ovaire. Cela est dû en partie au fait que les tumeurs ovariennes présentent moins de mutations, ce qui les rend plus difficiles à reconnaître par le système immunitaire. De plus, la recherche suggère que ces tumeurs pourraient résister à l’immunothérapie en créant des barrières qui empêchent les cellules immunitaires d’infiltrer leurs frontières. La question cruciale, disent les enquêteurs, est la suivante : comment les tumeurs établissent-elles ces environnements protecteurs ?
Pour répondre à cette question, l'équipe de recherche, dirigée par Alessia Baccarini, PhD, professeur adjoint d'immunologie et d'immunothérapie, et Brian D. Brown, PhD, directeur de l'Institut de génomique Icahn à Icahn Mount Sinai, a utilisé une nouvelle technologie génomique connue sous le nom de Perturb. -carte. Perturb-map améliore le dépistage CRISPR traditionnel d'édition de gènes, où des centaines de gènes sont simultanément « perturbés », en incorporant une imagerie spatiale de pointe. Cela permet d'élucider le rôle de chaque gène dans le contrôle de l'environnement tumoral. Leurs expériences ont révélé que l’élimination du gène IL-4 des cellules cancéreuses de l’ovaire rendait les tumeurs sensibles au traitement anti-PD-1.
Étonnamment, les cellules cancéreuses déficientes en IL-4 ont été éliminées par le système immunitaire même lorsqu'elles étaient mélangées à des tumeurs contenant des cellules cancéreuses productrices d'IL-4, un phénomène connu sous le nom d'hétérogénéité intratumorale, qui contribue également à la résistance aux médicaments dans le cancer.
Brian D. Brown, professeur, génie génétique, École de médecine Mount Sinai
Les chercheurs ont ensuite testé une combinaison de médicaments bloquant les récepteurs anti-PD-1 et IL-4 chez des souris atteintes d'un cancer de l'ovaire métastatique agressif et ont découvert que ce traitement combiné prolongeait considérablement leur survie.
Des études précliniques supplémentaires ont démontré que le cancer de l'ovaire utilise l'IL-4 pour programmer les macrophages, un type de cellule immunitaire, en protecteurs des cellules cancéreuses. Les macrophages programmés par l’IL-4 ont empêché les cellules T de tuer les cellules cancéreuses. Cependant, lorsque l’IL-4 était bloquée, l’environnement local entourant les cellules cancéreuses changeait, ce qui rendait les cellules malignes susceptibles d’être éliminées par le système immunitaire.
Pour valider davantage leurs résultats, l'équipe a examiné des échantillons provenant de résections de tumeurs ovariennes humaines et a constaté que les cellules cancéreuses des patientes produisaient également de l'IL-4. De plus, l'analyse des données de séquençage d'ARN unicellulaire provenant de tumeurs de patients – ; qui examine comment les gènes sont exprimés dans les cellules – ; a révélé que les macrophages présentaient une forte signature IL-4, ce qui suggère que l'IL-4 joue un rôle similaire dans l'ovaire humain. cancer et peut être l’une des raisons pour lesquelles les patients n’ont pas bénéficié de l’immunothérapie.
« Le cancer de l'ovaire a presque été considéré comme ne répondant pas à l'immunothérapie existante. Nous avons donc été assez stupéfaits de constater qu'en bloquant simplement cette molécule, l'IL-4, et en modifiant le microenvironnement de la tumeur, nous pourrions rendre ces cancers difficiles à traiter. tumeurs plus traitables », ajoute le Dr Brown. « C'est une preuve supplémentaire que cibler le voisinage de la tumeur, et pas seulement les cellules cancéreuses, peut être bénéfique. »
Bien que ces résultats soient encourageants, les chercheurs soulignent que les essais cliniques sont essentiels pour déterminer si le ciblage de l'IL-4 peut améliorer les résultats pour les patients. Étant donné que le dupilumab est déjà approuvé par la FDA pour le traitement de l'asthme et de l'eczéma, il existe un potentiel de tests cliniques rapides parallèlement à l'immunothérapie pour améliorer la survie des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Thomas Marron, MD, PhD, directeur de l'unité d'essais de phase précoce au Mount Sinai et collègue des Drs. Brown et Baccarini ont déjà mené une étude clinique pour vérifier si le dupilumab pouvait améliorer l'immunothérapie anti-PD-1 chez les patients atteints d'un cancer du poumon, et plusieurs patients ont montré des réponses bénéfiques.
« Le cancer de l'ovaire est une maladie très difficile à détecter précocement et une fois diagnostiqué, il est souvent trop tard. Je suis ravi que ces découvertes puissent faire une différence dans la vie des patientes. La voie de l'IL-4 est déjà ciblée pour des maladies comme l'eczéma, et J'espère que si nous le ciblons sur le cancer de l'ovaire, nous pourrons aider les femmes confrontées à cette terrible maladie », déclare le Dr Baccarini.
L'article s'intitule « L'IL-4 dérivée du cancer de l'ovaire favorise la résistance à l'immunothérapie ».
