Des chercheurs de l'Université de Barcelone et de l'Institut de recherche biomédicale August Pi y Sunyer (IDIBAPS) ont montré que la protéine IGFBP3 joue un rôle important dans le développement des poumons humains. Les résultats de l’étude, qui ont utilisé des organoïdes dérivés de poumons embryonnaires, ouvrent de nouvelles perspectives sur la façon dont cet organe se développe et jettent les bases de futures stratégies de prévention et de traitement des maladies pulmonaires, notamment des pathologies respiratoires néonatales. L'étude, publiée dans la revue Recherche et thérapie sur les cellules souchesest dirigé par Alfons Navarro, professeur à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'UB et chercheur du groupe de recherche IDIBAPS sur l'inflammation et la réparation des maladies respiratoires.
Une protéine clé dans l’équilibre entre pluripotence et différenciation cellulaire
IGFBP3 est une molécule largement étudiée à la fois dans les processus pathologiques – comme le cancer – et dans les processus physiologiques, et est impliquée dans la régulation de la prolifération, de la différenciation et de la survie cellulaire. La nouvelle étude a révélé un aspect jusqu’alors inconnu : l’importance de cette protéine au cours de l’embryogenèse pulmonaire humaine. Comme l'explique Melissa Acosta-Plasencia, chercheuse à l'UB et première auteure de l'article avec Joan J. Castellano, également chercheuse, « cette protéine aide à maintenir les cellules épithéliales pulmonaires – celles qui recouvrent la surface interne des poumons – dans un état indifférencié », c'est-à-dire qu'il leur permet de maintenir leur capacité à se développer en différents types cellulaires.
À mesure que le poumon se développe, l’expression d’IGFBP3 doit être réduite pour que la différenciation cellulaire ait lieu, un processus nécessaire à la formation appropriée du tissu pulmonaire. « Au fur et à mesure que l'embryogenèse progresse, cette protéine doit être réduite au silence, ce qui nous indique qu'elle est essentielle au maintien des cellules souches pulmonaires », ajoute le chercheur.
L'étude a également décrit l'interaction entre IGFBP3 et miR-34a, une molécule de type microARN qui joue un rôle crucial dans le contrôle de l'expression des gènes. Dès la 8ème semaine de développement pulmonaire, cette molécule agit en inhibant la production d'IGFBP3 dans le mésenchyme pulmonaire puis dans l'épithélium pour faciliter la différenciation cellulaire nécessaire à ce stade du processus de développement.
Simuler le développement pulmonaire à l’aide d’organoïdes
L'étude a été réalisée grâce à la génération et à l'établissement d'organoïdes dérivés de poumons embryonnaires entre le 8ème et 12ème semaine du développement humain, qui reproduisent cet organe au niveau moléculaire et cellulaire. « Dans notre étude, nous avons observé que IGFBP3 l'expression des gènes était associée aux cellules progénitrices du poumon embryonnaire. Il nous fallait donc un modèle in vitro capable de reproduire cette expression », explique le chercheur.
Les organoïdes, basés sur des cellules souches pluripotentes, reproduisent en 3D un tissu spécifique, en l'occurrence la muqueuse pulmonaire, avec lequel on peut interagir à différents niveaux. « Ainsi, nous avons pu activer des processus de différenciation cellulaire ou faire taire des gènes spécifiques pour évaluer leurs effets sur le développement pulmonaire », explique-t-il.
De plus, l'utilisation d'embryons humains dans cette étude a conduit à des résultats « beaucoup plus précis et biomédicaux » pour comprendre le développement pulmonaire humain que ceux obtenus avec des modèles animaux. « Bien que les modèles animaux soient utiles pour comprendre certains aspects du développement, il existe des différences clés en termes de structure, de fonction et, surtout, de temps de développement entre les espèces », ajoutent-ils.
Implications thérapeutiques dans les pathologies respiratoires et le cancer du poumon
Bien que d'autres études soient encore nécessaires pour parler d'applications cliniques, les résultats de ces travaux ouvrent de nouvelles voies pour mieux comprendre les maladies ou affections respiratoires, notamment chez les prématurés, comme l'hypoplasie pulmonaire, une anomalie congénitale du développement pulmonaire dans laquelle les poumons fœtaux ne fonctionnent pas. ne se développent pas complètement, ce qui entraîne une réduction du nombre et de la taille des alvéoles. « Comprendre comment miR-34a régule IGFBP3 l'expression pourrait faciliter le développement futur de thérapies ciblées qui favorisent une bonne croissance alvéolaire et améliorent la fonction pulmonaire chez les nouveau-nés atteints de cette maladie », concluent-ils.
Au niveau oncologique, IGFBP3 pourrait également jouer un rôle important dans le cancer du poumon, notamment en relation avec les cellules souches cancéreuses. « Nous avons observé que des niveaux élevés d'IGFBP3 dans les tissus tumoraux du poumon sont en corrélation avec un pronostic plus sombre aux premiers stades de la maladie. Par conséquent, il serait intéressant de vérifier si la modulation de l'IGFBP3 peut influencer la différenciation de ces cellules souches cancéreuses, ralentissant ainsi leur capacité. pour la migration, l'invasion et la croissance métastatique », disent les chercheurs, qui avancent dans cette ligne de recherche avec des organoïdes dérivés de patients atteints d'un cancer du poumon.