Les scientifiques de l’Institut Francis Crick ont découvert une nouvelle cible thérapeutique pour le trouble déficitaire en CDKL5 (CDD), l’un des types d’épilepsie génétique les plus courants.
Le CDD provoque des convulsions et des troubles du développement chez les enfants, et les médicaments se limitent à gérer les symptômes plutôt qu’à s’attaquer à la cause profonde de la maladie. Le trouble implique la perte de la fonction d’un gène produisant l’enzyme CDKL5, qui phosphoryle les protéines, ce qui signifie qu’elle ajoute une molécule de phosphate supplémentaire pour modifier leur fonction.
Suite à des recherches récentes du même laboratoire montrant qu’un canal calcique pourrait être une cible pour le traitement du CDD, l’équipe a maintenant identifié une nouvelle façon de traiter potentiellement le CDD en stimulant l’activité d’une autre enzyme pour compenser la perte de CDKL5.
Dans une recherche publiée aujourd’hui dans Psychiatrie Moléculaire, les scientifiques ont étudié des souris qui ne fabriquent pas l’enzyme CDKL5. Ces souris présentent des symptômes similaires à ceux des personnes atteintes de CDD, comme des troubles de l’apprentissage ou des interactions sociales.
Les chercheurs ont d’abord identifié que CDKL5 est actif dans les cellules nerveuses de la souris, mais pas dans un autre type de cellule cérébrale appelée astrocytes. Dans les cellules nerveuses, ils ont mesuré le niveau de phosphorylation de EB2, une molécule connue pour être ciblée par CDKL5, pour comprendre ce qui se passe lorsque CDKL5 n’est pas produit.
Fait intéressant, même chez les souris qui ne produisent pas de CDKL5, une certaine phosphorylation de EB2 se produisait, ce qui suggérait qu’une autre enzyme similaire devait également être capable de la phosphoryler.
En examinant des enzymes similaires à CDKL5, les chercheurs ont identifié que celle appelée CDKL2 cible également EB2 et est présente dans les neurones humains. Chez les souris sans CDKL5 et CDKL2, la phosphorylation restante de EB2 a presque complètement disparu.
Les chercheurs ont conclu que, bien que la majeure partie de l’activité provienne de CDKL5, environ 15 % proviennent de CDKL2 et les < 5 % restants proviennent d’une autre enzyme encore à identifier.
Leurs recherches suggèrent que l’augmentation du niveau de CDKL2 chez les personnes déficientes en CDKL5 pourrait potentiellement traiter certains des effets sur le cerveau au cours du développement précoce.
Le CDD est une maladie dévastatrice qui affecte les jeunes enfants dès la naissance, et nous ne savons pas grand-chose sur les raisons pour lesquelles la perte de cette enzyme est si désastreuse pour le cerveau en développement. Grâce à cette recherche, nous avons identifié un moyen potentiel de compenser la perte de CDKL5. Si nous pouvons augmenter les niveaux de CDKL2, nous pourrons peut-être un jour empêcher le développement ou l’aggravation des symptômes. »
Sila Ultanir, chef de groupe du laboratoire de développement des kinases et du cerveau, The Francis Crick Institute
Les chercheurs étudient actuellement si les souris sans CDKL5 peuvent être traitées en stimulant leurs cellules cérébrales pour qu’elles produisent davantage de CDKL2. Le laboratoire travaille également avec des sociétés de biotechnologie pour identifier des molécules qui augmentent le CDKL2 pour de nouveaux médicaments potentiels contre le CDD.
Margaux Silvestre, ancienne doctorante au Crick et maintenant chercheuse postdoctorale à l’Institut Max Planck pour la recherche sur le cerveau à Francfort, a déclaré : « Nos découvertes offrent de nouvelles perspectives sur l’expression et la régulation de CDKL5 dans le cerveau. De plus, l’identification de CDKL2 comme une enzyme compensatoire potentielle laisse espérer la découverte de meilleurs traitements qui pourraient réellement faire une différence dans la vie des enfants atteints de cette maladie dévastatrice. Cette recherche doit son succès à tous les auteurs impliqués dans la publication mais aussi au soutien indéfectible que nous avons reçu de la part des experts techniques. équipes du Crick – un grand bravo à elles ! »
La recherche a été financée par la Fondation Loulou, une fondation privée dédiée au développement de traitements et d’éventuels remèdes contre le CDD.
