Trois décennies après les découvertes liant les mutations du gène BRCA1 à la susceptibilité au cancer du sein et de l’ovaire, des recherches menées par le Mays Cancer Center du Health Science Center de l’Université du Texas à San Antonio (UT Health San Antonio) ont identifié le mécanisme moléculaire par lequel une grande partie Certaines de ces mutations provoquent des cancers chez la femme.
La découverte, dévoilée dans un article de recherche du 4 octobre dans la revue Cellule moléculaireest sur le point d’aider les chercheurs à développer des médicaments pour lutter contre les cancers du sein et de l’ovaire et à identifier les femmes qui présentent un risque élevé de développer ces cancers, selon les auteurs.
L’article s’intitule « Rôles cruciaux de l’activité de l’ubiquitine ligase BRCA1-BARD1 E3 dans la réparation de l’ADN dirigée par homologie » avec l’auteur principal Weixing Zhao, PhD, professeur adjoint de biochimie et de biologie structurale, Greehey Children’s Cancer Research Institute (GCCRI) et Mays Cancer Center à UT Health San Antonio.
D’autres auteurs correspondants incluent Sandeep Burma, PhD, professeur et vice-président (recherche) de neurochirurgie à UT Health San Antonio et Mays Cancer Center, et Rachel E. Klevit, PhD, professeur de biochimie à l’Université de Washington. Des chercheurs supplémentaires proviennent du GCCRI et des départements de biochimie et de biologie structurale, de neurochirurgie, d’obstétrique et de gynécologie, et de médecine moléculaire de l’UT Health San Antonio ; Université de Washington ; Collège de Dartmouth ; Université d’État du Colorado ; et le centre médical du sud-ouest de l’Université du Texas.
Bien qu’il soit établi que BRCA1 (Breast Cancer Gene 1) en conjonction avec un gène partenaire essentiel BARD1 (BRCA1 Associated Ring Domain 1) agit comme une protection contre le cancer, la manière exacte dont il y parvient a fait l’objet de débats. Une fonction vitale de BRCA1, connue sous le nom d’activité E3 ligase, signalée pour la première fois en 1999, a été particulièrement mise en lumière.
Cette activité permet à BRCA1 de réguler les protéines clés impliquées dans la réparation de l’ADN et d’autres processus biologiques en marquant ces protéines avec des « fragments d’ubiquitine », qui font référence à de minuscules étiquettes moléculaires qui peuvent être attachées aux protéines à l’intérieur de nos cellules vivantes. Ces balises sont comme de petits drapeaux qui signalent différentes actions pour ces protéines.
Cependant, en 2011, des chercheurs utilisant une variante spécialement conçue du gène BRCA1 (I26A), dont on pensait qu’elle ne possédait pas l’activité E3 ligase, ont conclu que cette activité n’était pas nécessaire à la capacité de BRCA1 à prévenir le cancer. Cette conclusion reste en contradiction avec le fait qu’un grand nombre de mutations de BRCA1 observées chez les patients relèvent en réalité du domaine E3 ligase de BRCA1.
Ce travail et de nombreuses études ultérieures utilisant le même mutant ont façonné le domaine et ses recherches depuis plus d’une décennie, avec plus de 200 articles publiés utilisant le mutant BRCA1-I26A. Cependant, une validation critique montrant que le mutant est effectivement « mort en ligase » dans un contexte physiologique n’a jamais été rapportée. »
Weixing Zhao, PhD, professeur adjoint de biochimie et de biologie structurale, Greehey Children’s Cancer Research Institute (GCCRI) et Mays Cancer Center à UT Health San Antonio
Ainsi, l’équipe s’est mise à générer un BRCA1-BARD1 complet hautement purifié et plusieurs de ses substrats cellulaires connus, ce qui leur a permis d’établir un mécanisme robuste médié par BRCA1-BARD1. in vitro réactions d’ubiquitylation. « Cela nous a non seulement permis de mettre enfin à l’épreuve des hypothèses sous-jacentes qui n’avaient pas été remises en question pendant des décennies », a déclaré Zhao, « mais nous avons également passé au crible un tas de mutations pour trouver celle qui arrête réellement l’activité de la ligase E3. »
En utilisant cette approche, les chercheurs ont découvert que le mutant utilisé dans des études précédentes et soupçonné de manquer d’activité E3 ligase conserve en réalité un niveau élevé de cette activité, remettant en question la croyance de longue date selon laquelle cette activité de BRCA1 n’est pas nécessaire pour supprimer la formation de tumeurs. De plus, en trouvant un mutant véritablement inactif, ils ont réexaminé si et comment cette activité était impliquée dans la réparation de l’ADN et la suppression des tumeurs.
« Avec ce mutant spécifique qui ne fonctionne pas, nos expériences ont clairement démontré que cette enzyme est cruciale dans plusieurs étapes de la réparation de l’ADN », a déclaré Zhao. « De plus, nous avons constaté que le processus d’ajout d’ubiquitine de BRCA1-BARD1 aux histones joue un rôle important dans la réparation des cassures de l’ADN, renforçant ainsi notre conclusion sur cette activité ligase E3 de BRCA1. »
La Birmanie a ajouté : « Nos résultats nécessitent une réinterprétation de dizaines d’études antérieures impliquant le mutant BRCA1-I26A et nous fournissent une nouvelle perspective sur les rôles suppresseurs de tumeurs de BRCA1. »
