Certains patients diabétiques développent une maladie grave appelée cardiomyopathie diabétiquequi est lente et ne peut être directement attribuée à l’hypertension ou à d’autres troubles cardiovasculaires. Cette déficience de la fonction cardiaque, souvent sous-diagnostiquée, est l’une des principales causes de décès chez les patients diabétiques et affecte à la fois le diabète de type 1 et celui de type 2. Il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux spécifique ni protocole clinique approuvé pour traiter cette maladie.
Une étude publiée dans la revue Recherche pharmacologique décrit une cible potentielle qui pourrait stimuler la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter spécifiquement la cardiomyopathie diabétique. L'article décrit les effets bénéfiques — sur la maladie — de l'activation d'une protéine — le récepteur nucléaire PPARβ/δ — présente dans toutes les cellules du corps et particulièrement abondante dans les organes et tissus au métabolisme plus actif (muscle squelettique, cœur, foie ou tissu adipeux). .
Manuel Vázquez-Carrera et Xavier Palomer, de la Faculté de pharmacie et des sciences alimentaires de l'UB, de l'Institut de biomédecine de l'UB (IBUB) et de l'Institut de recherche de Sant Joan de Déu (IRSJD), dirigent l'étude en tant qu'experts du Réseau du Centre de recherche biomédicale (CIBER) sur le diabète et les maladies métaboliques associées (CIBERDEM).
D'autres chercheurs signataires de cet article sont Fátima Crispi, de la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'UB, BCNatal (IRSJD et Hospital Clínic – IDIBAPS) et du Centre de recherche biomédicale sur les maladies rares (CIBERER) ; Francisco Nistal, de l'Université de Cantabrie et de l'Hôpital universitaire Marqués de Valdecilla et du Centre de recherche biomédicale sur les maladies cardiovasculaires (CIBERCV), et Walter Wahli, de l'Université de Lausanne (Suisse), entre autres experts.
Sommaire
Une protéine impliquée dans les pathologies cardiaques
Les altérations du métabolisme, l'inflammation, la fibrose et la mort des cellules cardiaques par apoptose sont quelques-unes des causes du développement de la cardiomyopathie diabétique. L'étude révèle que l'activation du récepteur PPARβ/δ peut aider à ralentir les processus d'inflammation et de fibrose dans des modèles animaux de laboratoire et des cellules cardiaques humaines dans des conditions hyperglycémiques.
Le facteur PPARβ/δ est le membre le plus abondant de la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) dans le cœur. Cependant, Manuel Vázquez-Carrera note que « le réservoir d'énergie qu'il contient est à peine suffisant pour maintenir la fonction cardiaque pendant plus de dix secondes, un apport constant d'énergie obtenu grâce à l'oxydation des acides gras (70 %) et, dans une moindre mesure, d'autres substrats tels que le glucose ou le lactate, apportés par le sang ».
De nombreux gènes régulés par PPARβ/δ sont impliqués dans le métabolisme des lipides et du glucose. Cette protéine est liée à des maladies métaboliques à fond inflammatoire : par exemple, la résistance à l'insuline induite par l'obésité ou le diabète, la dyslipidémie ou la stéatose hépatique métabolique (MASLD).
Manuel Vázquez-Carrera, expert
« La plupart de ces pathologies sont associées à une diminution de l'activité transcriptionnelle de PPARβ/δ et, en effet, il a été suggéré que son activation pourrait être utile pour les traiter. Une réduction de l'activité de cette protéine est également impliquée dans la développement de plusieurs troubles cardiaques », explique Vázquez-Carrera. « Il joue également un rôle important dans la régulation de l'inflammation et le remodelage tissulaire », ajoute-t-il.
Inflammation, fibrose et cardiomyopathie diabétique
En cas de diabète ou d’obésité, la résistance à l’insuline du myocarde amène le cœur à tirer son énergie presque exclusivement de l’oxydation mitochondriale des acides gras. Cela provoque une accumulation de lipides dans le myocarde et entraîne une lipotoxicité, ce qui entraîne une demande accrue d’oxygène du muscle cardiaque. L'hyperglycémie diabétique et la lipotoxicité déclenchent une inflammation cardiaque et une fibrose par l'activation de facteurs de transcription proinflammatoires et profibrotiques (NF-қB et AP-1). Une fois activés, ces facteurs pilotent le processus de remodelage cardiaque, qui augmente la rigidité myocardique et altère la relaxation cardiaque (diastole) après contraction (systole).
L'activation de NF-қB et AP-1, associée à l'activité de la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK), induit la mort cellulaire des cardiomyocytes, qui contribue également au dysfonctionnement contractile dans la cardiomyopathie diabétique. Le professeur Xavier Palomer souligne que « ensemble, tous ces processus conduisent à un remodelage cardiaque extracellulaire, à un dysfonctionnement contractile, à une hypertrophie ventriculaire gauche et à une cardiomyopathie dilatée, conduisant finalement à une insuffisance cardiaque ».
Comment la protéine PPARβ/δ agit-elle dans la cardiomyopathie diabétique ?
À ce jour, on savait que l’activation de PPARβ/δ dans le cœur pouvait prévenir la dérégulation métabolique en cas de diabète et d’obésité. Cela aiderait à prévenir l’insuffisance cardiaque, l’incapacité du cœur à pomper efficacement le sang vers tous les organes et tissus du corps.
L'étude révèle que l'effet bénéfique de la protéine PPARβ/δ dans la cardiomyopathie diabétique s'explique par sa capacité à inhiber la voie MAPK, selon les résultats obtenus dans des cellules cardiaques humaines en culture.
Le stress oxydatif, l’hyperglycémie et la lipotoxicité étaient également connus pour accélérer l’inflammation, la fibrose et l’apoptose des cardiomyocytes dans la cardiomyopathie diabétique grâce à l’activation des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK), qui affectent également le remodelage tissulaire après un infarctus du myocarde.
Vázquez-Carrera souligne qu ' »il n'est donc pas surprenant que l'inhibition de ces MAPK puisse prévenir l'inflammation et la fibrose non seulement dans le cœur, mais aussi dans d'autres organes et tissus tels que le foie, les poumons, les reins ou même les muscles squelettiques ». , dans diverses conditions pathologiques ».
À la recherche de nouveaux traitements
En août 2024, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'utilisation d'un nouvel agoniste sélectif du PPARβ/δ connu sous le nom de seladelpar pour traiter la cholangite biliaire primitive, une maladie chronique rare qui affecte les voies biliaires et peut provoquer de graves lésions hépatiques. Depuis février, la demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne est en cours d'examen.
« Dans ce scénario de santé mondiale, on pourrait penser que les sociétés pharmaceutiques pourraient s'intéresser de plus en plus à la recherche et au développement de tels médicaments pour le traitement de la cardiomyopathie diabétique », concluent les chercheurs.
