Tôt ou tard, la plupart des patients atteints de cancer développent une résistance aux médicaments de chimiothérapie conçus pour tuer leur cancer, forçant les oncologues à chercher des alternatives. Encore plus problématique, une fois que la tumeur d'un patient est résistante à un type de chimiothérapie, elle est beaucoup plus susceptible d'être résistante à d'autres chimiothérapies également, une énigme connue depuis longtemps comme la résistance multidrogue. Une fois que les patients ont atteint ce stade, le pronostic est souvent mauvais et, depuis 35 ans, les scientifiques ont tenté de comprendre et de bloquer la résistance multidrogue dans le cancer en utilisant des médicaments expérimentaux.
Une nouvelle étude menée par des scientifiques de Scripps Research en Floride soulève des signaux d'alarme concernant cette stratégie. L'inhibition du gène clé impliqué dans la résistance aux médicaments contre le cancer a des effets secondaires involontaires sur les cellules spécialisées du système immunitaire appelées lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL), a constaté l'équipe. Cela pourrait atténuer les réponses immunitaires anti-cancéreuses et potentiellement augmenter la vulnérabilité à l'infection, car les CTL sont des cellules T «tueuses», essentielles dans la lutte contre les infections et les tumeurs virales et bactériennes, explique l'auteur principal Mark Sundrud, PhD, professeur agrégé d'immunologie et microbiologie à Scripps Research.
Plusieurs gènes sont maintenant reconnus pour contribuer à la résistance multidrogue dans le cancer, mais le premier et le plus important d'entre eux s'appelle la résistance multidrogue-1 (MDR1). Sa découverte il y a plus de trois décennies a déclenché une course au développement de médicaments qui inhiberaient l'expression de MDR1. Mais ces médicaments inhibiteurs de MDR1 ont constamment déçu lors des essais cliniques. Les raisons de ces échecs sont restées énigmatiques.
Dans une nouvelle étude publiée jeudi dans le Journal of Experimental Medicine, Sundrud et ses collègues, dont l'immunologiste de Scripps Research Matthew Pipkin, PhD, suggèrent que l'échec répété des inhibiteurs de MDR1 dans les essais sur le cancer humain peut être dû à une fonction auparavant non reconnue – et essentielle – du gène MDR1 dans les lymphocytes T cytotoxiques CD8 +.
En utilisant de nouvelles approches génétiques pour visualiser et évaluer fonctionnellement l'expression de MDR1 dans les cellules de souris, l'équipe a découvert que les CTL étaient uniques dans leur expression constante et de haut niveau de MDR1. De plus, la prévention de l'expression de MDR1 dans les CTL ou le blocage de sa fonction à l'aide d'inhibiteurs précédemment testés dans des essais sur le cancer humain, déclenche une réaction en chaîne de dysfonctionnement des CTL, empêchant finalement ces cellules de lutter contre les infections virales ou bactériennes.
Considérant que ces cellules sont également nécessaires pour conjurer la plupart des tumeurs cancéreuses, bloquer MDR1 avec des inhibiteurs existants pourrait également paralyser les réponses immunitaires naturelles aux cancers, dit Sundrud.
Avec l'aide de nos collaborateurs du New York University Medical Center, nous avons examiné les cellules immunitaires de souris de cinq tissus lymphoïdes et non lymphoïdes majeurs: la moelle osseuse, le thymus, la rate, les poumons et l'intestin grêle. Il est devenu clair que les types de cellules qui sont essentiels pour lutter contre les infections et les cancers sont parmi les plus sensibles au blocage de la fonction MDR1. «
Mark Sundrud, PhD, professeur agrégé d'immunologie et de microbiologie à Scripps Research
Il est connu depuis des décennies que les CTL, ainsi que les cellules «tueuses naturelles», un type de globule blanc, expriment des niveaux élevés du gène MDR1. Mais parce que le MDR1 n'a historiquement été vu qu'à travers l'objectif de créer une résistance multidrogue dans les cellules cancéreuses, peu de chercheurs ont pensé à demander ce que fait le MDR1 pendant les réponses immunitaires normales; ceux qui ont trouvé des résultats déroutants et souvent contradictoires, dit Sundrud, probablement en raison de l'utilisation de systèmes de modèles animaux non spécifiques.
Convaincus que MDR1 pourrait avoir un impact sur les réponses immunitaires naturelles, Sundrud et ses collègues ont cherché à concevoir des modèles de souris plus spécifiques pour visualiser directement et caractériser fonctionnellement l'expression de MDR1 in vivo. Des expériences supplémentaires ont révélé que le blocage de la fonction MDR1 entravait les premiers stades de la réponse des CTL aux infections, lorsque ces cellules se multiplient rapidement pour atteindre le nombre nécessaire pour tuer tous les envahisseurs viraux et bactériens. Conformément à ce résultat, l'inhibition de MDR1 a également affecté l'immunité de longue durée aux infections qui ont été précédemment vues et éradiquées. Elle a également affecté les organites énergétiques des cellules, appelées mitochondries.
« Nous pensons que le MDR1 joue un rôle spécial en aidant les mitochondries à fournir de l'énergie aux cellules en croissance », a déclaré Sundrud. « Donc, si vous enlevez cela, il est logique que ces cellules ne puissent pas soutenir la demande métabolique de la division cellulaire et qu’elles finissent par mourir. »
D'une part, selon Sundrud, la recherche soulève des questions sur l'innocuité et l'utilité de l'utilisation des inhibiteurs systémiques du MDR1 comme thérapies contre le cancer. Dans le même temps, les travaux révèlent de nouveaux mécanismes importants qui déterminent comment le système immunitaire combat les infections et développe une mémoire à longue durée de vie.
« Ces informations deviennent d'autant plus pertinentes aujourd'hui, compte tenu de toutes les questions et préoccupations liées à l'immunité contre le coronavirus pandémique qui cause le COVID-19 », a déclaré Sundrud.
L'équipe cherche maintenant à utiliser ces nouvelles connaissances pour enfin définir une fonction unificatrice de MDR1 dans toutes les cellules, que ce soit dans les CTL répondant aux infections ou dans les cellules cancéreuses essayant de traiter les agents chimiothérapeutiques.
À plus court terme, Sundrud et ses collègues prévoient d'explorer de nouvelles approches pour repenser les inhibiteurs MDR1 existants afin de cibler spécifiquement uniquement les cellules cancéreuses.
« De cette façon, vous pourriez être en mesure de prévenir la résistance multidrogue dans les cellules cancéreuses, sans affecter les cellules immunitaires qui tentent de combattre la tumeur », a déclaré Sundrud.
La source:
Institut de recherche Scripps
Référence de la revue:
Chen, M.L., et al. (2020) Expression physiologique et fonction du transporteur MDR1 dans les lymphocytes T cytotoxiques. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20191388.
