Dans un article récent publié dans la revue Science Médecine translationnelle, les chercheurs ont montré qu’un nouvel anticorps monoclonal (mAb) conçu en laboratoire, l’adintrevimab, conférait jusqu’à 50 % de protection contre la maladie à coronavirus symptomatique 2019 (COVID-19). De plus, il a démontré cette efficacité exceptionnelle chez les individus naïfs du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), même à des titres aussi bas que 1:30.
Étude : La protection médiée par les anticorps contre le COVID-19 symptomatique peut être obtenue à de faibles titres neutralisants sériques. Crédit d’image : Design_Cells / Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
L’induction de l’immunité hybride après l’exposition au SRAS-CoV-2 a entravé l’établissement d’anticorps sériques neutralisants (nAbs) en tant que corrélat mécaniste de protection (CoP) contre le COVID-19. Ainsi, même après avoir réalisé de multiples études sur des cohortes vaccinées et convalescentes contre le COVID-19, les chercheurs n’ont pas été en mesure de définir un seuil de protection contre le nAb contre le COVID-19.
Les AcM sont un élément crucial de l’arsenal contre le SRAS-CoV-2. Cependant, les titres sériques de mAb conférant une protection contre le COVID-19 symptomatique sont encore inconnus.
À propos de l’étude
Les chercheurs avaient jusqu’à présent conçu un anticorps largement neutralisant (bnAb), ADG2, ciblé vers la région du domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS-CoV-2 pour lequel ils ont dérivé le précurseur d’un survivant du SRAS-CoV de l’épidémie de 2003. In vitromAb modifié, ADG2 a démontré une puissance élevée contre tous les sarbecovirus ciblant les récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de l’hôte.
Dans la présente étude, ils ont effectué une altération de deux acides aminés dans la région fragment cristallisable (Fc) de l’ADG2 et ont nommé le mAb résultant, adintrevimab. Ce nouveau mAb avait une affinité de liaison accrue au récepteur néonatal Fc (FcRn) à pH = 6 et une demi-vie sérique prolongée in vivo. De plus, son affinité de liaison au macaque cynomolgus et au FcRn humain était cinq et six fois plus élevée que l’ADG2, respectivement.
L’équipe a également évalué la pharmacocinétique (PK) de l’adintrevimab chez des macaques cynomolgus SARS-CoV-2-naïfs. À cette fin, ils ont administré une injection intramusculaire (IM) ou une perfusion intraveineuse (IV) de 10 mg/kg d’adintrevimab et ont suivi jusqu’à 98 jours. Cela a donné aux chercheurs une idée préliminaire du profil de neutralisation, des propriétés biophysiques et de la demi-vie de l’adintrevimab chez les primates non humains (PNH).
Sur la base de ses performances dans le modèle animal NHP, l’équipe a réalisé une étude de phase II/III chez des individus adultes (humains) naïfs du SRAS-CoV-2. Cela les a aidés à évaluer l’innocuité et la PK d’une dose IM de 300 mg d’adintrevimab contre le COVID-19 symptomatique au sein de la cohorte de prophylaxie préexposition (PrEP). Ils ont également étudié l’association entre les titres sériques neutralisants dus à l’adintrevimab et son efficacité protectrice.
Dans cet essai sur l’homme, la cohorte d’analyse principale comprenait des individus séronégatifs recrutés entre avril 2021 et janvier 2022, période de transition où Omicron BA.1/BA1.1 est devenu prédominant. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survenue d’un COVID-19 symptomatique, confirmé par amplification en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) après l’administration d’adintrevimab ou de placebo jusqu’au jour 90.
Selon les résultats du séquençage du génome entier (WGS), environ 98 % des infections dans la cohorte pré-Omicron étaient dues à Delta, tandis qu’environ 90 % de celles de la cohorte Omicron étaient dues aux sous-variantes Omicron BA.1 ou BA1.1.
Résultats
Dans la cohorte pré-Omicron, c’est-à-dire les participants inscrits au plus tard le 30 novembre 2021, l’administration d’adintrevimab a réduit le risque de COVID-19 symptomatique de 71 % par rapport au placebo pendant une période allant jusqu’à trois mois. Cependant, en raison de la puissance relativement plus faible de l’adintrevimab contre Omicron, son efficacité a diminué plus rapidement dans la cohorte Omicron PrEP. Ainsi, les chercheurs ont observé une réduction relative du risque de COVID-19 symptomatique de 60% à 41% du jour 28 au jour 60. Au jour 90, il est descendu à 37% vs placebo au jour 90.
Les titres sériques de nAb sont prédictifs de la protection contre le COVID-19 symptomatique. Les titres neutralisants sériques médians induits par le vaccin rapportés et les titres neutralisants d’anticorps monoclonaux normalisés (adintrevimab), mesurés dans un test de neutralisation virale authentique, sont tracés par rapport à l’efficacité rapportée dans les essais cliniques de phase 2/3 ou dans les études d’efficacité vaccinale en conditions réelles aux moments indiqués dans la légende. La ligne continue marron indique le meilleur ajustement de la régression non linéaire, et l’ombrage jaune indique les intervalles de confiance à 95 %. Les points de données et les barres d’erreur représentent les moyennes ± SD. Le titre neutralisant associé à une protection de 50 % contre le COVID-19 symptomatique est indiqué par une ligne rouge pointillée verticale. Omi, Omicron ; Géo., géométrique.
La normalisation de la population étudiée aux concentrations sériques moyennes d’adintrevimab dérivées du modèle PK a aidé les chercheurs à déterminer les données de neutralisation du virus pour Omicron BA.1/BA1.1 et Delta. Ils ont extrapolé les titres sériques de nAb contre ces variantes du SRAS-CoV-2, où le titre de neutralisation sérique était égal à la concentration sérique d’adintrevimab ou à la concentration inhibitrice demi-maximale spécifique à la variante (IC50).
Aux jours 90 et 180, les titres neutralisants sériques Delta normalisés étaient corrélés avec des réductions de risque de 71 % et 84,4 % contre l’infection Delta symptomatique. De même, aux jours 28, 60 et 90, les concentrations sériques moyennes d’adintrevimab se sont traduites par des titres neutralisants sériques anti-Omicron BA.1 de 1:29, 1:25 et 1:21, respectivement. Ces titres neutralisants correspondaient à des réductions du risque relatif de 60 %, 41 % et 37 % contre l’infection symptomatique par Omicron BA.1/BA1.1 chez l’homme. Ensemble, ces résultats ont démontré que l’adintrevimab protégeait le COVID-19 symptomatique même à des titres sériques de nAb aussi bas qu’environ 1:30.
conclusion
L’étude a rassemblé suffisamment de preuves que les nAb sont des CoP mécanistes et confèrent un niveau élevé de protection même à de faibles titres de nAb sériques, même en l’absence de réponses des lymphocytes T et des lymphocytes B mémoire. Cependant, les chercheurs n’ont pas pu définir le seuil de neutralisation sérique protecteur absolu, car des infections percées se sont produites chez des patients à des moments associés à des titres sériques très élevés de nAb.
Les auteurs ont reconnu que les fonctions effectrices Fc-dépendantes de l’adintrevimab pourraient être en jeu pour conférer une protection, en particulier dans le contexte des anticorps non RBD, par exemple, les attrapes ciblant la sous-unité 2 du pic (S). Combiné avec les données PK de plusieurs études humaines, les données de l’étude suggèrent que l’adintrevimab pourrait conférer une protection d’au moins 50 % contre la maladie symptomatique par des variantes sensibles du SRAS-CoV-2 pendant une période allant jusqu’à trois ans. Ensemble, ces résultats soutiennent l’utilisation de mAb à demi-vie prolongée pour la prophylaxie du SRAS-CoV-2, en particulier dans les populations à risque plus élevé.
La haute efficacité de l’adintrevimab contre les maladies symptomatiques par Delta hautement létal et Omicron qui évite le système immunitaire suggère que les mAb à action étendue, très puissants et à demi-vie prolongée offrent une protection plus durable que les vaccins COVID-19 actuellement disponibles. Au milieu de l’évolution rapide du SARS-CoV-2 qui pourrait rendre ce mAb inefficace comme Omicron l’a fait pour les thérapeutiques mAb SARS-CoV-2 précédemment approuvées, le futur défi serait le développement de thérapies mAb de nouvelle génération.
