Les chercheurs du Mush Hollings Cancer Center ont identifié une boucle de signalisation impliquée dans la croissance et la persistance des cellules leucémiques – et ont développé une nouvelle immunothérapie qui peut perturber cette boucle pour augmenter la fonction immunitaire et améliorer la survie. Les résultats, publiés dans Communications de la nature, Offrez un nouvel espoir pour traiter et prévenir le cancer.
La chercheuse de Hollings Sophie Paczesny, MD, Ph.D., co-leader du programme de recherche sur la biologie et l'immunologie du cancer, a dirigé l'équipe de recherche multidisciplinaire. Paczesny, un hématologue pédiatrique-oncologue et expert en greffe de moelle osseuse, a passé sa carrière à combattre l'un des cancers du sang les plus difficiles à traiter: la leucémie myéloïde aiguë (AML).
J'ai vu trop de patients – en particulier les enfants – souffrent de LMA « , a déclaré Paczesny. » Contrairement à d'autres formes de leucémie qui réagissent bien à la chimiothérapie ou à la thérapie des cellules CAR-T, la LMA s'est avérée beaucoup plus obstinée. «
Sophie Paczesny, MD, Ph.D., chercheur Hollings
Un diagnostic difficile
La LMA est une forme à croissance rapide et agressive de cancer du sang. Même avec un traitement, le cancer revient souvent. Ce taux élevé de rechute peut être attribué aux cellules souches de leucémie, un petit groupe de cellules qui peuvent survivre à la chimiothérapie en se cachant dans la moelle osseuse. Ces cellules « cachées » envoient ensuite des signaux qui aident le cancer à se développer et à empêcher le système immunitaire de riposter.
La nouvelle étude a révélé une voie clé utilisée par ces cellules de leucémie: la boucle entre une protéine appelée IL-33 et son récepteur IL1RL1. Les chercheurs ont montré que l'IL1RL1, qui est présent en quantités élevées sur les cellules AML et dans l'environnement protecteur de la tumeur, est la clé de sa résistance au traitement.
« Plus la leucémie est agressive, plus nous avons vu IL1RL1 », a déclaré Paczesny. « Et, dans la LMA, il forme une boucle de rétroaction dommageable. La leucémie commence et continue de croître en raison du stress qui déclenche une boucle autonome entre l'IL-33 et son récepteur, ce qui crée également un environnement immunitaire qui aide le cancer à éviter d'être attaqué. »
Briser la boucle
Pour briser la boucle de rétroaction, les chercheurs ont développé une nouvelle immunothérapie à l'aide d'un anticorps fabriqué en laboratoire. Connu sous le nom d'anticorps bispécifique, le traitement a fonctionné par double moyen:
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Il a bloqué le signal IL-33 / IL1RL1 en ciblant et en tuant des cellules leucémiques portant IL1RL1.
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Il a incité le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses en activant les cellules T de lutte contre les infections comme CD8 +.
« Ces cellules de leucémie ont appris à créer un environnement protecteur qui les aide à grandir et à éviter le traitement », a déclaré Paczesny. « Nous avons développé un anticorps bispécifique qui peut percer cet environnement et cibler directement les cellules. »
Dans les modèles de laboratoire et de souris, cette approche à double ciblage a non seulement détruit les cellules cancéreuses, mais a également supprimé leurs bulles immunitaires protectrices, ce qui facilite le combat. L'anticorps a ralenti ou arrêté la croissance des cellules de la leucémie, une suppression immunitaire limitée et une réduction des taux de rechute. Même dans les cas difficiles où la leucémie avait déjà pris racine, la nouvelle thérapie a amélioré la survie. Et il l'a fait sans provoquer d'effets secondaires majeurs.
Une nouvelle voie à suivre
Cette étude a montré que le ciblage de la voie de signalisation utilisée par les cellules souches de leucémie peut conduire à de meilleurs soins pour les patients cancéreux. Les chercheurs ont créé une immunothérapie qui a non seulement tué les cellules cancéreuses mais a également perturbé la capacité du système immunitaire à les protéger. En bloquant un signal de cancer caché, que thérapeutique peut un jour arrêter la leucémie sur ses traces.
Les résultats prometteurs offrent une approche qui pourrait améliorer les traitements de la LMA ainsi que d'autres cancers avec un microenvironnement tumoral similaire.
« Il1rl1 est exprimé dans d'autres cancers également: les cancers colorectaux, pulmonaires, ovariens, même du cerveau », a déclaré Paczesny. « Cela pourrait changer la donne pour de nombreux cancers difficiles à traiter. »
Les chercheurs considèrent également le nouvel anticorps comme surmonter certains des défis des traitements existants. Par exemple, sa faible toxicité pourrait la rendre plus sûre à utiliser et plus acceptable pour les patients. Il est également plus facile et moins cher à produire.
« La chimiothérapie est toxique et les greffes de moelle osseuse peuvent comporter de graves risques. Avec des immunothérapies comme les cellules CAR-T, vous avez besoin d'un traitement personnalisé pour chaque patient, qui est coûteux et prend du temps », a expliqué Paczesny. « Notre traitement est un médicament standard. Et il cible les cellules juste assez pour lutter contre le cancer sans détruire l'ensemble du système. Cela pourrait signifier moins de temps à l'hôpital, moins d'effets secondaires et une meilleure qualité de vie. »
Des travaux supplémentaires sont nécessaires avant que l'anticorps puisse être utilisé avec les patients, mais cette étude est une avancée majeure. Cela pourrait éventuellement conduire à de nouveaux traitements qui ciblent les cellules cancéreuses à leurs racines et offrir une option lorsque les traitements standard échouent. Les chercheurs travaillent déjà sur les prochaines étapes et espèrent que les essais cliniques de phase I sont à l'horizon.
