La première étude chez l’homme d’une nouvelle immunothérapie qui bloque une enzyme naturelle réquisitionnant les tumeurs pour leur protection a été bien tolérée par les enfants atteints de tumeurs cérébrales récidivantes et a permis à beaucoup d’avoir des mois inattendus d’une vie plus normale, selon les chercheurs.
Nos enfants étaient en gros sortis de l’hôpital et vaquaient à leurs activités quotidiennes. Ils étaient à l’école, nous avions de jeunes adultes qui étaient à l’université vivant seuls dans un dortoir, prenant leurs médicaments seuls et venant nous voir une fois par mois. »
Theodore S. Johnson, MD/PhD, hématologue/oncologue pédiatrique et codirecteur du programme d’immunothérapie pédiatrique à l’Hôpital pour enfants de Géorgie et au Georgia Cancer Center
L’essai de phase 1 de l’indoximod plus chimiothérapie et/ou radiothérapie a débuté en 2015 au CHOG et au Children’s Hospital d’Atlanta. Les chercheurs ont recruté 81 enfants âgés de 3 à 21 ans de partout au pays avec tous les types de tumeurs cérébrales qui avaient rechuté ou jamais résolu, ce qu’on appelle la progression. Vers le milieu de l’essai, les chercheurs ont ajouté des enfants nouvellement diagnostiqués avec un gliome pontique intrinsèque diffus rare et agressif, ou DIPG, qui ne peut pas être traité chirurgicalement et pour lequel il n’existe actuellement aucun traitement considéré comme curatif.
Johnson a présenté une analyse de l’innocuité, de la tolérabilité et des résultats à cinq ans de l’essai de phase 1 lors de la réunion annuelle de l’American Academy of Neurology du 22 au 27 avril à Boston.
L’indoximod inhibe l’IDO, ou indoleamine 2,3 dioxygénase, une enzyme que les fœtus et les tumeurs cérébrales utilisent pour se cacher du système immunitaire. L’inhibiteur d’IDO aide à empêcher la tumeur d’utiliser l’IDO pour supprimer la réponse naturelle du système immunitaire à un envahisseur comme une tumeur. Johnson note que les inhibiteurs de l’IDO ne fonctionnent pas seuls, mais plutôt, comme dans le cas de l’essai, en association avec la chimiothérapie, la radiothérapie ou la thérapie ciblée, qui ciblent les mécanismes moléculaires utilisés par les tumeurs pour se développer.
L’évaluation de l’innocuité et de la dose optimale de l’indoximod était le principal critère d’évaluation de cet essai et d’autres essais de phase 1, note Johnson. Un essai de suivi de phase 2 axé sur l’efficacité et financé en partie par le National Cancer Institute est déjà en cours au CHOG et au CHOA, ainsi qu’au Cincinnati Children’s Hospital et au Dana Farber Cancer Institute à Boston.
Alors que la majorité des enfants de l’essai de phase 1 ont ressenti des effets secondaires comme des vomissements et de l’anémie, la majorité des effets secondaires étaient légers ; les effets secondaires les plus graves, y compris les arrêts cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, étaient directement attribuables à la progression de la tumeur cérébrale, rapportent Johnson et ses collègues.
Ils ont abordé l’étude avec la qualité de vie des enfants en tête. « Nous avons structuré le traitement de manière à ce que la chimiothérapie ne soit pas très intensive, et il s’agit uniquement de chimiothérapie orale », explique Johnson. « Ce n’est pas la même intensité que ces schémas thérapeutiques intraveineux à haute dose qui entraînent de nombreux effets secondaires graves et une très faible numération globulaire qui vous obligent à avoir besoin de transfusions, vous rendent vulnérable aux infections et vous envoient à l’hôpital pour des infections et d’autres choses. »
Plusieurs des jeunes patients de l’essai de première phase prenaient déjà du témozolomide, un médicament de chimiothérapie couramment prescrit pour les tumeurs cérébrales, et leurs tumeurs progressaient. Mais l’ajout de l’inhibiteur IDO à leur régime a créé un tout nouveau traitement, dit Johnson.
« Cela aide à mettre le système immunitaire en jeu. Une combinaison semble être meilleure parce que vous frappez la tumeur avec des médicaments ayant des mécanismes d’action différents », explique Johnson, une approche courante dans le traitement du cancer d’aujourd’hui. « Et, bien sûr, l’idée de la thérapie par inhibiteur de l’IDO est que nous espérons déclencher une réponse immunitaire plus puissante. »
Les chercheurs analysent toujours et prévoient de publier les résultats de laboratoire sur la réponse immunitaire globale du schéma thérapeutique. Des tests immunitaires détaillés à haut débit sur les patients DIPG ont indiqué une augmentation marquée de l’activité des cellules immunitaires appelées cellules T, principaux moteurs de la réponse immunitaire, après le début d’un traitement comprenant la thérapie à base d’inhibiteurs de l’IDO.
La durée de survie médiane dans l’essai était de 13,6 mois, tandis que la survie médiane des enfants en rechute avec les types de tumeurs cérébrales inclus dans l’étude est d’environ six mois, selon la dernière littérature. Une poignée de patients de l’étude sont encore en vie à cinq ans de l’étude, dit Johnson, et un est toujours sous traitement.
Les enfants atteints de DIPG avaient une survie médiane de 14,4 mois, dit Johnson. La plupart des enfants atteints de DIPG sont diagnostiqués avant l’âge de 7 ans et vivent environ 9 à 11 mois après le diagnostic. En raison du petit nombre d’enfants atteints de DIPG inscrits, les résultats n’ont pas pu être considérés comme statistiquement significatifs, ce qui signifie qu’une corrélation claire entre le traitement et la durée de survie n’a pas pu être établie pour les patients DIPG.
« Les modèles de réponse des participants à l’étude allaient de tumeurs à croissance incessante, certains enfants n’ayant même pas reçu le deuxième cycle de traitement, à des enfants qui avaient immédiatement une tumeur qui rétrécissait et qui est restée disparue pendant un certain temps », a déclaré Johnson. Il note que le simple fait de stabiliser l’une de ces tumeurs est important car une tumeur croissante dans le cerveau veut continuer à croître, ce qui peut faire des ravages dans votre système neurologique, privant des fonctions fondamentales comme la capacité de marcher, de parler et d’avaler. Certains patients de l’étude ont récupéré ces capacités de base au fil du temps.
Pour cet essai, les chercheurs n’ont pas tracé de lignes dures sur le moment où le traitement devrait s’arrêter. Les enfants ont poursuivi leur traitement aussi longtemps qu’il était bénéfique et aussi longtemps que leurs symptômes le permettaient. Certains enfants, par exemple, ont fini par perdre la capacité d’avaler, qui était essentielle à la prise de pilules. Ces symptômes de type tardif indiquent que la tumeur exerce une pression sur des parties importantes du cerveau, ce qui rend tout traitement problématique, dit-il. Mais dans l’ensemble, la survie médiane était meilleure que ce à quoi on pourrait s’attendre pour les tumeurs en rechute à un stade avancé, réitère-t-il.
L’étude avait également la possibilité de changer de médicament de chimiothérapie en cas de besoin si la tumeur était devenue résistante, appelée gestion adaptative, ce qui a permis aux patients de poursuivre l’immunothérapie. Ils ont fait passer 18 patients à un régime de chimiothérapie alternatif plus indoximod et la survie globale médiane pour ce groupe était de 34,7 mois.
« Le changement de chimiothérapie a clairement eu un impact dans ce groupe, mais il doit être étudié plus en détail », déclare Johnson, avec plus de patients atteints du même type de tumeur – ; un objectif de l’étude de phase 2 en cours – ; pour s’assurer qu’ils n’avaient pas par hasard des patients particulièrement sensibles au deuxième schéma de chimiothérapie.
Le cancer peut également devenir résistant à l’immunothérapie, c’est pourquoi les chercheurs ont commencé à chercher une autre immunothérapie avec une voie d’action différente de celle de l’indoximod. Cela a conduit à un nouvel essai de phase 1, qui associe l’indoximod à un deuxième médicament d’immunothérapie, l’ibrutinib plus une chimiothérapie. « Nous pensons que cela amplifiera les effets immunitaires de manière synergique », déclare Johnson.
La radiothérapie palliative, la chirurgie ou le corticostéroïde dexaméthasone, qui peut être utilisé pour traiter l’accumulation de liquide dans le cerveau, ont également été autorisés selon les besoins des patients.
Dans l’ensemble, l’essai de phase 1 a été « absolument » un succès, a déclaré Johnson, notant que si les essais pédiatriques de phase 1 sont généralement difficiles à recruter, ils ont pu recruter leur objectif de 81 enfants en trois ans. De plus, la grande majorité des essais de phase 1 n’ont pas de résultats suffisants pour justifier le passage à la phase 2.
« L’essai de phase 1 a atteint ses objectifs d’administrer le traitement en toute sécurité, prouvant que le traitement en association avec la chimiothérapie et la radiothérapie est faisable et en déterminant la meilleure dose sûre d’indoximod pour ces deux combinaisons », a déclaré Johnson.
David Munn, MD, collègue de Johnson qui est codirecteur du programme d’immunothérapie pédiatrique, faisait partie de l’équipe qui a rapporté en 1998 dans la revue Science que le placenta exprime IDO pour aider à protéger le fœtus, qui possède l’ADN des deux parents, de la réponse immunitaire de la mère. Les chercheurs du MCG découvriront plus tard que les tumeurs induisent également l’IDO, probablement à partir du système immunitaire lui-même, qui produit l’enzyme dans le cadre d’un contrôle et d’un équilibre naturels.
Selon l’American Cancer Society, les tumeurs cérébrales sont les tumeurs les plus courantes chez les enfants et la leucémie, le cancer le plus courant.
D’autres types de tumeurs dans l’essai de phase 1 comprenaient l’épendymome, une tumeur qui commence dans les cellules qui tapissent le passage du liquide céphalo-rachidien dans le cerveau et la moelle épinière ; le médulloblastome, qui a tendance à commencer à la base du cerveau et à se propager à d’autres régions du cerveau et de la moelle épinière ; et le glioblastome, une tumeur à croissance rapide qui se développe dans les cellules cérébrales qui soutiennent les neurones.
Johnson et Munn travaillent également actuellement avec le Dr Rafal Pacholczyk, directeur du laboratoire de ressources partagées de surveillance immunitaire au Georgia Cancer Center, sur le développement d’un test de cytométrie en flux qui indiquera comment le système immunitaire réagit aux schémas thérapeutiques d’immunothérapie. Le test pourrait être effectué plus rapidement et, idéalement, à moindre coût à l’avenir, de sorte que les résultats pourraient être utilisés pour surveiller et/ou modifier le traitement de l’enfant en temps réel. Les études de séquençage approfondies qu’ils ont déjà réalisées sur des patients de l’essai de phase 1 aideront à identifier des marqueurs pour les nouveaux tests de cytométrie en flux.
L’Université d’Augusta détient des brevets sur l’indoximod, un médicament inhibiteur de l’IDO. Lumos Pharma, Inc. (anciennement NewLink Genetics Corp.), une société biopharmaceutique basée à Austin, Texas et Ames, Iowa, produit le médicament et a partiellement financé l’essai clinique de phase 1.
Munn et Johnson sont également des scientifiques affiliés au Centre d’immunologie de MCG en Géorgie.
