Les protéines de la membrane cellulaire jouent de nombreux rôles importants dans tout le corps, notamment le transport de substances dans et hors de la cellule, transmettant des signaux, accélérant les réactions et aidant les cellules voisines à rester ensemble. Lorsqu'ils fonctionnent mal, cela peut provoquer des maladies graves, y compris le cancer, ce qui en fait des cibles médicamenteuses attrayantes. Mais comprendre comment les protéines membranaires se comportent et la fonction peuvent être difficiles car leur position dans la membrane lipidique de la cellule – une double couche étroitement remplie de molécules de type graisse les rend difficiles à étudier.
Maintenant, les chercheurs de Scripps ont développé une nouvelle stratégie axée sur l'ordinateur pour comprendre comment ces protéines fonctionnent au niveau atomique. Publié le 7 octobre 2025, dans PNAl'équipe a conçu des protéines membranaires synthétiques qui sont plus faciles à étudier dans le laboratoire, tout en révélant également la base structurelle de la façon dont certains maintiennent leur forme. Les scientifiques peuvent utiliser cette méthode pour concevoir de nouveaux médicaments, la biotechnologie et la thérapie qui ciblent directement les protéines membranaires.
Des milliards et des milliards de dollars par an consacrent des molécules qui ciblent les protéines membranaires pour modifier leur comportement et lutter contre la maladie, mais pour moduler ces protéines, il aide d'abord à comprendre comment ils fonctionnent. Notre étude a révélé de nouvelles règles de séquence et d'arrangements atomiques à l'intérieur des protéines membranaires qui sont essentielles pour qu'ils fonctionnent. «
Marco Mravic, auteur principal, professeur adjoint, Département de biologie structurelle et informatique intégrative à Scripps Research
Les protéines membranaires sont constituées de plusieurs hélices qui sont pliées et emballées étroitement ensemble, similaires aux petits brins entrelacés dans une corde. Pour maintenir correctement leur architecture et leur fonction, différentes parties de la protéine doivent se lier plus étroitement les unes aux autres qu'à la membrane lipidique dans laquelle elles sont intégrées.
L'équipe de Mravic voulait comprendre le rôle d'un modèle ou d'un «motif» commun qui se produit dans de nombreux types de protéines membranaires: un petit acide aminé qui répète tous les sept acides aminés dans les chaînes de protéines lorsqu'ils traversent la membrane lipidique de la cellule. Ce modèle signifie que ces petits acides aminés sont présents dans la même position à chaque deuxième tour d'une hélice donnée. Ils ont émis l'hypothèse que ces motifs représentent des taches « collantes » potentielles qui aident les hélices des protéines membranaires se lier les unes aux autres et s'organisent dans leurs plis membranaires. Pour comprendre pourquoi ce motif est si conservé et comment les atomes créent une stabilité, les chercheurs ont utilisé un programme informatique pour concevoir ce qu'ils pensaient être des versions idéalisées du motif pour étudier en laboratoire.
« Il est généralement très difficile d'étudier comment les protéines membranaires se comportent au sein de notre corps, car dès que nous les rompons de la cellule, ils veulent s'effondrer », explique Mravic. « Notre approche est unique en ce que nous concevons de nouvelles protéines synthétiques à partir de zéro avec des programmes informatiques pour approximer les comportements et les structures atomiques des protéines membranaires de la nature. Nous pouvons utiliser ces protéines de concepteur comme modèles pour poser des questions et clarifier les règles sous-jacentes à de nombreux processus complexes qui se produisent dans les membranes cellulaires que nous ne pourrions pas voir ou étudier autrement. »
Le premier auteur Kiana Golden a écrit un logiciel pour identifier les séquences d'acides aminés contenant ce motif et a utilisé ces informations pour concevoir des protéines membranaires synthétiques optimisées avec une stabilité accrue. Lorsque les chercheurs ont produit ces protéines synthétiques dans le laboratoire, les protéines se sont repliées comme prévu, soutenant l'hypothèse que ces motifs créent des « taches collantes » entre les hélices adjacentes qui maintiennent les protéines membranaires ensemble dans les lipides. De même, Golden a montré que lorsque les motifs ont reçu les séquences les plus optimales, cela a conduit à des protéines synthétiques qui étaient extrêmement stables – et sont même restées intactes dans des conditions d'ébullition.
« Nous avons constaté que la stabilité du motif était motivée par un type inhabituel de liaison hydrogène qui est généralement très faible, mais lorsque le motif est répété, ces liaisons hydrogène faibles s'additionnent toutes pour faire une interaction très stable », explique Golden, qui a travaillé sur le projet en tant que sous-cycle de l'UCSD et est maintenant un étudiant diplômé à l'Université de Princeton. « Ce type de liaison hydrogène est rare dans le monde naturel, il était donc vraiment surprenant que ce soit en grande partie ce qui pousse ce motif à se produire, et que la biologie a évolué pour l'utiliser dans des motifs et des structures spécifiques à travers la nature. »
Maintenant qu'ils ont montré comment ce motif contribue à la structure des protéines membranaires, les chercheurs disent que ces informations aideront les scientifiques et les médecins à identifier et à comprendre les mutations génétiques qui pourraient contribuer à la maladie. Étant donné que leur équipe a prouvé que leur nouveau logiciel peut construire avec précision les complexes de protéines très forts dans les lipides, ils travaillent désormais à concevoir des molécules pour cibler directement les protéines membranaires dans la cellule. Étant donné que leur équipe a prouvé que leur nouveau logiciel peut construire avec précision les complexes de protéines très forts dans les lipides, ils travaillent désormais à concevoir des molécules pour cibler directement les protéines membranaires dans la cellule.
« Notre approche accélère considérablement ce que nous pouvons découvrir sur le fonctionnement interne des protéines membranaires et comment faire de meilleures thérapies », explique Mravic.
