Environ 500 000 personnes au Royaume-Uni vivent avec une maladie inflammatoire de l’intestin (MII), une maladie chronique qui dure toute la vie et qui se caractérise par des épisodes sporadiques d’inflammation intestinale provoquant des symptômes débilitants. La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse – cette dernière affectant environ 1 personne sur 400 – sont les deux types les plus courants de MII. Les traitements actuels sont inefficaces et impactent gravement la qualité de vie des patients et celle de leurs familles.
Des scientifiques de l’Institut Quadram, de l’Institut Earlham et de l’Université d’East Anglia sur le Norwich Research Park, ont développé une nouvelle méthode de biologie computationnelle pour mieux comprendre les MICI pour des traitements cliniques ciblés. En analysant les différences spécifiques dans les types de cellules intestinales, l’étude déchiffre la diaphonie cellulaire pour identifier comment les bactéries bénéfiques communiquent avec notre système immunitaire pour traiter les MICI et réduire l’inflammation intestinale.
L’intestin humain abrite une communauté de microbes, connus collectivement sous le nom de microbiome, qui sont essentiels au maintien d’une bonne santé. Un microbiome perturbé peut provoquer des affections liées à l’intestin, notamment les MII, une maladie inflammatoire liée au système immunitaire qui provoque des douleurs abdominales, de la diarrhée et une fatigue extrême.
Les personnes atteintes de MII ont tendance à avoir une diversité réduite ou un changement dans l’équilibre de leur microbiome intestinal, en particulier de Bacteroides et Firmicutes bactéries. Cependant, nous ne savons toujours pas exactement comment cela se traduit par le déclenchement et la progression des MII. En comprenant comment ces bactéries interagissent avec la muqueuse intestinale et le système immunitaire, et comment cela diffère dans les MII, nous pouvons mieux comprendre les causes et commencer à développer des traitements ciblés et efficaces.
Mais pour déchiffrer cette diaphonie entre les différents règnes de la vie, vous devez comprendre comment les bactéries communiquent, puis comment les cellules humaines réagissent à ces informations. Cette quête a réuni le professeur Simon Carding, microbiologiste et immunologiste du Quadram Institute et de l’UEA, avec le Dr Tamás Korcsmáros, un biologiste des systèmes dont l’expertise réside dans les réseaux de signalisation cellulaire des instituts Earlham et Quadram.
Le professeur Carding et son équipe ont étudié les vésicules extracellulaires bactériennes (BEV), qui sont de minuscules emballages créés par des bactéries qu’elles remplissent de diverses molécules et libèrent de la cellule. Ils peuvent traverser la muqueuse intestinale et atteindre les cellules du système immunitaire où ils sont reconnus par des récepteurs. Le contenu des BEV est constitué de signaux moléculaires qui déclenchent ensuite la réaction des cellules immunitaires, ce signal pouvant entraîner des effets généralisés.
Dans un intestin sain, les BEV et leur cargaison peuvent contribuer aux réponses anti-inflammatoires du système immunitaire, mais dans l’intestin d’un patient enflammé, cette réponse est perdue. Les VEB pourraient donc être utilisés comme nouvelle thérapie potentielle. Mais actuellement, nous ne comprenons pas assez comment ils interagissent avec le système immunitaire complexe. Notre réponse immunitaire repose sur différents types de cellules surveillant une pléthore de signaux différents et interagissant les unes avec les autres pour répondre de manière appropriée à une menace perçue d’infection localement et systématiquement dans tout le corps.
Pour combler ce manque de connaissances, le Dr Tamás Korcsmáros et son équipe ont utilisé un ensemble de données précédemment publié sur les gènes qui fabriquent activement des protéines dans 51 types de cellules du côlon, à partir de conditions saines ou sous l’effet de la colite ulcéreuse. De manière unique, cet ensemble de données contenait des données enflammées et non enflammées des mêmes patients, permettant d’étudier l’effet de l’inflammation et pas seulement la maladie complexe.
L’équipe a également analysé et caractérisé toutes les protéines de cargaison obtenues à partir de BEV fabriqués par la bactérie intestinale commune Bacteroides thetaiotaomicron (Bt).
Ils ont ensuite combiné ces ensembles de données à l’aide d’un pipeline informatique vérifié expérimentalement (appelé MicrobioLink) qui prédit les interactions entre les protéines microbiennes et hôtes, et comment celles-ci déclenchent des réseaux complexes de systèmes de signalisation en cascade. À partir de là, ils ont pu établir une image globale des protéines microbiennes capables d’interagir avec quelles protéines humaines dans les différents types de cellules immunitaires et identifier les différences entre ces réseaux dans un intestin sain et dans les MICI.
Ce modèle, appelé interactome, fournit un instantané de la communication constante entre les bactéries intestinales et notre propre système immunitaire. À partir de là, les chercheurs ont pu se faire une idée des processus biologiques affectés par les protéines microbiennes – dans des conditions de CU saines et enflammées.
Leurs découvertes ont été publiées récemment dans le prestigieux Journal of Extracellular Vesicles, l’une des principales revues traitant de la communication biologique médiée par les vésicules. L’étude a été financée par le Conseil de recherche en biotechnologie et en sciences biologiques, qui fait partie de UK Research and Innovation (UKRI).
De nombreuses interactions ont été identifiées comme communes à tous les types de cellules, mais la recherche a révélé de nombreux processus biologiques spécifiques à un type de cellule immunitaire. En se concentrant spécifiquement sur une voie connue pour être importante dans l’immunité et l’inflammation, ils ont également pu identifier les différences entre les mêmes types de cellules dans des conditions de colite saine et ulcéreuse. Des expériences utilisant des cultures cellulaires cultivées avec des BEV ont validé les prédictions de la modélisation informatique.
« La découverte que les BEV affectent les voies du système immunitaire d’une manière spécifique au type de cellule et qu’ils sont altérés dans les maladies inflammatoires de l’intestin est une étape importante pour comprendre la maladie et pourrait potentiellement aider à développer les BEV en tant que système thérapeutique » a déclaré Lejla Gul, premier auteur de l’article et doctorant iCASE à l’Earlham Institute et au Quadram Institute, soutenu par le BBSRC Norwich Research Park Biosciences Doctoral Training Partnership.
« L’étude des connexions interroyaumes avec les BEV dans une résolution spécifique au type de cellule nécessite une expertise multidisciplinaire et divers ensembles de données omiques. Ensuite, vous avez besoin d’un pipeline informatique pour analyser les données de différents patients. Outre les résultats scientifiques réels, dans l’article, nous introduisons un pipeline open source que d’autres peuvent utiliser pour analyser leurs données, a déclaré le Dr Tamás Korcsmáros. « Nous espérons que ce que nous avons démontré ici dans cette étude sera appliqué par d’autres pour comprendre les mécanismes par lesquels d’autres espèces bactériennes communiquent avec nos cellules, et comment elles peut être altéré dans d’autres maladies. »
Cette étude met en évidence l’importance et l’impact des scientifiques de laboratoire travaillant avec des bioinformaticiens pour développer les moyens et les outils permettant de comprendre la nature très complexe des interactions entre nos microbes intestinaux et les cellules de notre corps qui sont essentielles au maintien de notre santé. Les connaissances acquises à partir d’études comme celle-ci seront inestimables pour développer de nouvelles interventions visant à maintenir la santé en favorisant les interactions bénéfiques avec les microbes intestinaux et en prévenant les nuisibles pouvant entraîner des maladies telles que les MII.
Professeur Simon Carding, Institut Quadram et UEA
