Un regard sur l’ARN nous dit ce que nos gènes disent à nos cellules de faire, et les scientifiques disent que regarder directement l’ARN des cellules tumorales cérébrales semble fournir des preuves objectives et efficaces pour mieux classer une tumeur et les traitements les plus efficaces.
Les gliomes sont le type de tumeur cérébrale le plus courant chez les adultes, ils ont un large éventail de résultats possibles et trois sous-types, des astrocytomes et oligodendrogliomes généralement plus traitables aux glioblastomes généralement plus mortels.
Rapport scientifique du Medical College of Georgia dans le journal Rapports scientifiques que leur méthode, qui produit ce qu’on appelle un profil transcriptomique de la tumeur, est particulièrement apte à reconnaître certaines des plus graves de ces tumeurs, déclare Paul MH Tran, étudiant en médecine / doctorat.
Les gliomes sont actuellement classés par histologie, principalement la forme ou la morphologie que les pathologistes voient lorsqu’ils examinent les cellules cancéreuses au microscope, ainsi que l’identification des mutations géniques cancéreuses connues.
«Nous ajoutons une troisième méthode», déclare le Dr Jin-Xiong She, directeur du MCG Center for Biotechnology and Genomic Medicine, de la Georgia Research Alliance Eminent Scholar in Genomic Medicine et auteur correspondant de l’étude. Tran, qui fait son doctorat dans le laboratoire de She, est le premier auteur.
Alors que la plupart des patients ont les deux méthodes de classification actuelles, il y a parfois des résultats incohérents entre les deux groupes, comme la pathologie traditionnelle trouver un cancer est un glioblastome alors que l’étude de mutation ne l’a pas fait et vice versa, et même lorsque deux pathologistes regardent le même cerveau cellules tumorales sous un microscope, disent les scientifiques.
Pour regarder plus directement ce que fait une cellule cancéreuse, ils ont choisi de regarder l’expression génique relativement inexplorée, plus précisément l’ARN en aval en une étape, qui indique la direction de la cellule. L’expression de l’ADN est égale à l’ARN puisque l’ADN produit de l’ARN, qui fabrique des protéines, qui déterminent la fonction cellulaire. Une façon dont le cancer se développe est de modifier l’expression des gènes, en augmentant certains et d’autres en diminuant ou en désactivant.
Ils soupçonnaient que la nouvelle approche fournirait des informations supplémentaires sur la tumeur, continuerait d’évaluer l’efficacité des méthodes de classification existantes et identifierait probablement de nouvelles cibles de traitement.
L’ARN serait un instantané de ce qui est élevé et de ce qui est faible actuellement dans ces cellules gliales lorsqu’elles sont extraites du corps. Ils examinent en fait le nombre de copies de gènes pertinents pour l’ARN. Normalement, cette expression génétique détermine tout, de la couleur de vos cheveux à votre poids. Le profil transcriptomique compte le nombre de copies de chaque gène que vous avez dans la cellule. «
Paul Tran, étudiant en médecine / doctorat, faculté de médecine de Géorgie à l’université d’Augusta
Les cellules gliales, dont le travail est de soutenir les neurones, ont une expression génique étroitement régulée qui leur permet de faire exactement cela. Avec le cancer, l’une des premières choses qui se produit est le nombre de copies d’ARN de chaque gène que les cellules modifient et la fonction cellulaire importante change avec lui. «Vous changez l’expression des gènes pour devenir quelque chose de différent», dit-elle.
Le profilage transcriptomique commence comme les autres méthodes avec un échantillon de tumeur du chirurgien, mais il passe ensuite par un processus automatisé pour extraire l’ARN, qui est placé dans un instrument capable de lire les niveaux d’expression génique pour les différents gènes. Les quantités massives de données générées ensuite sont introduites dans un algorithme d’apprentissage automatique développé par Tran, qui calcule le sous-type de gliome le plus probable et un pronostic associé.
Ils ont commencé avec le programme Cancer Genome Atlas (TCGA) et le Repository of Molecular Brain Neoplasia Data (REMBRANDT), deux ensembles de données qui avaient déjà effectué le travail d’examen de l’ARN et ont également fourni des informations cliniques connexes, y compris des résultats sur plus de 1400 patients atteints de gliomes. Tran, She et leurs collègues ont utilisé leur algorithme pour découvrir des modèles d’expression génique et ont utilisé ces modèles pour classer tous les patients atteints de gliome sans aucune autre contribution. Ils ont ensuite comparé les trois principaux sous-types de gliomes qui ont émergé avec des méthodes de classification standard.
Leur classification transcriptomique avait environ 90% d’accord avec l’approche traditionnelle regardant les cellules au microscope et environ 93% d’accord avec l’examen des mutations génétiques, dit-elle. Ils ont trouvé un écart d’environ 16% entre les deux mesures standard.
«Les trois méthodes ne sont pas d’accord sur environ 10 à 15% des patients», dit-elle, mais note que l’analyse la plus précise parmi les trois devrait être la leur, car leur méthode est meilleure que les autres pour prédire la survie.
Et les écarts qu’ils ont trouvés entre les méthodes de classification pourraient être importants pour certains patients malgré des pourcentages proches.
«Nous avons découvert que notre méthode pouvait présenter certains avantages, car nous avons découvert que certains patients avaient en fait un pronostic pire qui pouvait être identifié par notre méthode, mais pas par les autres approches», explique Tran.
Par exemple, les patients présentant une mutation dans un gène appelé IDH, ou isocitrate déshydrogénase, ont le plus souvent un astrocytome ou un oligodendrogliome, qui sont généralement plus réactifs au traitement et ont de meilleurs taux de survie que les glioblastomes. Cependant, ils ont également constaté que même certains gliomes de bas grade avec cette mutation IDH peuvent évoluer vers ce qu’on appelle un glioblastome secondaire, quelque chose qui peut ne pas être trouvé par les deux autres méthodes. La mutation IDH est rare dans les glioblastomes primaires, note Tran.
En utilisant les techniques standard, qui regardent un instantané dans le temps, ces astrocytomes qui évoluent vers des glioblastomes plus mortels ont été classés comme une tumeur moins grave chez 27 patients. «Ce phénomène de progression est connu, mais notre technique est meilleure pour identifier ces cas», dit Tran.
Une analyse plus approfondie a également révélé qu’environ 20% des patients au pire pronostic présentaient des mutations dans la région promotrice du gène TERT. Le gène TERT est surtout connu pour fabriquer des télomérases, des enzymes qui permettent à nos chromosomes de conserver une longueur saine, une longueur connue pour diminuer avec l’âge. La fonction TERT est connue pour être détournée par le cancer pour permettre la prolifération cellulaire sans fin qui est une caractéristique du cancer. Cette mutation n’est généralement pas présente dans un gliome qui commence comme un glioblastome plus agressif, et implique une mutation dans le promoteur TERT est importante dans la progression du gliome, disent-ils.
« L’implication serait que si nous avons des inhibiteurs ou quelque chose d’autre qui ciblent le gène TERT, alors vous pourrez peut-être empêcher certains de ces cas d’avoir un pire pronostic », dit Tran.
Ces résultats soulignent également les points forts des différentes méthodes de classification, suggérant dans ce cas que la classification par mutation pourrait ne pas capter ces tumeurs cérébrales les plus agressives plutôt que leur nouvelle méthode transcriptomique, ainsi que l’approche plus ancienne consistant à examiner les cellules cancéreuses au microscope. , sont plus aptes à faire cette distinction importante.
« Il est connu qu’une certaine proportion de vos gliomes de bas grade peut évoluer pour devenir un glioblastome et ce sont certains de ceux qui peuvent parfois être mal identifiés par les techniques originales », explique Tran. « En utilisant notre méthode d’expression génique, nous les avons trouvés même si certains d’entre eux ont la mutation IDH. »
Toutes ces variations ont des groupes comme l’Organisation mondiale de la santé qui demandent de meilleurs moyens de déterminer les patients atteints d’IDH de mauvais pronostic, écrivent-ils. D’autres variations incluent certains glioblastomes avec le gène IDH normal portent l’un des pires pronostics pour les gliomes, mais il existe un sous-groupe de glioblastomes qui agissent plus comme des astrocytes et ont tendance à porter un meilleur pronostic.
Maintenant que l’équipe du MCG a une meilleure indication des patients qui auront un pire pronostic, les prochaines étapes comprennent la découverte de pourquoi et peut-être ce qui peut être fait.
En plus de l’exactitude du pronostic, une deuxième façon d’évaluer une méthode de classification des tumeurs est de savoir si elle vous oriente vers de meilleures options de traitement, dit-elle, vers lesquelles ils se dirigent maintenant. Il note que la plupart des médicaments et nombre de nos actions, comme l’exercice et ce que nous mangeons, modifient l’expression de l’ARN.
«À l’heure actuelle, si quelqu’un nous donne des données d’expression d’ARN provenant de patients n’importe où dans le monde, nous pouvons leur dire rapidement quel sous-type de gliome il s’agit le plus probablement», dit Tran. Le fait que l’équipement permettant d’examiner l’expression de l’ARN soit de plus en plus disponible devrait rendre le profilage transcriptomique plus largement disponible, disent-ils.
Les gliomes sont des tumeurs des cellules gliales – qui comprennent les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules microgliales – des cellules cérébrales qui sont plus nombreuses que les neurones et dont le travail normal est d’entourer et de soutenir les neurones.
L’identification des mutations du gène IDH dans les cellules a déjà rendu la classification standard des gliomes plus systématique, disent les scientifiques. La mutation peut être identifiée soit en colorant la lame de biopsie, soit en la séquençant.
De nombreux progrès ont également été réalisés dans l’utilisation de l’apprentissage automatique pour automatiser et objectiver le diagnostic du cancer et le sous-typage qu’ils écrivent, y compris les glioblastomes. Les glioblastomes ont été caractérisés en utilisant une analyse basée sur le transcriptome mais pas tous les gliomes, comme dans l’étude actuelle.
Comme la plupart des gènes, le gène IDH a normalement de nombreux emplois dans le corps, y compris le traitement du glucose et d’autres métabolites pour une variété de types de cellules. Mais lorsqu’il est muté, il peut devenir destructeur pour les cellules, produisant des facteurs tels que les espèces réactives de l’oxygène, qui endommagent l’ADN et contribuent au cancer et à d’autres maladies. Ces mutations peuvent résulter de l’âge et / ou des expositions environnementales. Les inhibiteurs de l’IDH font l’objet d’essais cliniques pour une variété de cancers, y compris les gliomes.
De plus en plus d’informations émergent également sur l’importante méthylation de l’ADN qui se produit dans le cancer, qui modifie l’expression des gènes, entraînant des changements tels que la suppression des gènes suppresseurs de tumeurs et la production de mutations génétiques supplémentaires causant le cancer.
La source:
Collège de médecine de Géorgie à l’Université Augusta
