Les scientifiques ont identifié deux médicaments puissants contre la leucémie myéloïde aiguë (LMA) lorsqu’ils sont combinés, mais seulement faiblement efficaces lorsqu’ils sont utilisés seuls.
Les chercheurs ont pu améliorer de manière significative la mort des cellules cancéreuses en administrant conjointement des médicaments qui ne sont que partiellement efficaces lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie. L’étude, une collaboration entre le Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute et l’Université de Glasgow, a récemment été publiée dans la revue Communications de la nature.
Notre étude montre que deux types de médicaments, les inhibiteurs MDM2 et les inhibiteurs BET, agissent en synergie pour promouvoir une activité anti-leucémique significative. Les résultats étaient surprenants car des recherches antérieures avaient montré que chaque médicament à lui seul avait un bénéfice modeste contre la LMA. La nouvelle recherche fournit une justification scientifique pour faire progresser les études cliniques de l’association de médicaments chez les patients atteints de LMA. «
Peter Adams, Ph.D, auteur principal de l’étude et professeur, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Il existe de nombreux types de LMA et différents cas présentent des changements chromosomiques, des mutations géniques et des modifications épigénétiques différents, ce qui rend difficile pour les chercheurs de trouver de nouvelles thérapies qui fonctionneront pour une proportion substantielle de patients.
Bien que de nombreux progrès aient été accomplis dans la recherche de traitements efficaces ces dernières années, la survie globale à long terme a stagné. Selon l’American Cancer Society, le taux de survie à cinq ans des adultes atteints de LMA reste inférieur à 30%.
Notamment, TP53, le gène le plus fréquemment muté dans tous les cancers humains, est retrouvé inchangé chez environ 90% des patients atteints de LMA. Puisque le produit du gène TP53, p53, agit pour supprimer les tumeurs, les scientifiques ont recherché des médicaments qui réactivent ou renforcent ses pouvoirs anticancéreux dans la LMA, ce qui devrait apporter un bénéfice clinique. Cependant, ces médicaments à eux seuls ont été décevants dans la LMA.
«Nous étions intéressés à combiner les inhibiteurs MDM2 et BET parce que chacun a montré une activité préclinique encourageante, mais une activité limitée lorsqu’il est administré aux patients en un seul agent», explique Adams. «Des recherches antérieures avaient montré que les inhibiteurs de MDM2 activent p53 et les inhibiteurs de BET suppriment les gènes associés aux leucémies – mais pas p53.
«Nos recherches ont montré de manière inattendue que, comme les inhibiteurs de MDM2, les inhibiteurs de BET activent p53, mais par une voie différente. Les inhibiteurs de BET coupent le pouvoir d’une protéine appelée BRD4, que nous avons trouvée comme un suppresseur de p53 dans la LMA», explique Adams. «Entre les deux médicaments, vous vous retrouvez avec un effet ‘double coup dur’ qui libère pleinement l’activité anticancéreuse de p53.
«De meilleures thérapies pour la LMA sont désespérément nécessaires», ajoute Adams. « Cette étude montre que le ciblage de la BRD4 dans le cadre d’une thérapie combinée est prometteur pour les patients diagnostiqués avec cette maladie très dangereuse. »
La source:
Institut de découverte médicale de Sanford Burnham Prebys
Référence du journal:
Latif, AL., et al. (2021) La répression de p53 médiée par BRD4 est une cible pour la thérapie combinée dans la LMA. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-020-20378-8.
