L’immunothérapie anticancéreuse, utilisant notamment les lymphocytes T, s’avère très prometteuse dans le traitement des cancers du sang. Les cellules T issues de la bio-ingénierie, en particulier celles équipées de récepteurs d'antigènes chimériques (cellules CAR-T), ont révolutionné le traitement du cancer. Mais même s’ils ont donné des résultats impressionnants contre certains cancers du sang, ils ont eu du mal à avoir un impact sur les tumeurs solides, comme celles du sein, du poumon et de la prostate.
Le microenvironnement tumoral est le problème
Un problème majeur est le microenvironnement tumoral (TME), qui est un mélange de cellules et de molécules capables d’atténuer les réponses immunitaires. Dans la plupart des tumeurs solides, les signaux inhibiteurs dominent tandis que les signaux utiles (qui indiquent aux lymphocytes T de continuer) sont faibles ou totalement absents. Étant donné que les cellules T modifiées s’appuient sur ces signaux environnementaux pour rester actives et fonctionnelles, elles échouent souvent. Cela a conduit les scientifiques à explorer les moyens de construire des récepteurs supplémentaires dans les cellules T, afin qu'elles puissent capter des signaux spécifiques à la tumeur et y répondre avec plus de force.
Les chercheurs ont tenté de créer des récepteurs capables de détecter et de réagir au TME, mais leur conception a été difficile car la création de protéines de signalisation personnalisées est une entreprise complexe. Pendant ce temps, la plupart des méthodes actuelles pour y parvenir reposent fortement sur des essais et des erreurs, ce qui rend finalement difficile le contrôle du comportement final de ces récepteurs synthétiques lorsqu’ils sont déployés contre une tumeur.
Solution de conception informatique
Aujourd'hui, une équipe dirigée par Patrick Barth de l'EPFL et Caroline Arber de l'UNIL-CHUV a développé une plateforme informatique pour concevoir à partir de zéro des récepteurs de protéines synthétiques. Ces récepteurs, appelés T-SenSER (tumor microenvironment-sensing switch récepteurs), sont conçus pour détecter les signaux solubles présents dans les tumeurs et les convertir en signaux co-stimulateurs ou de type cytokine qui stimulent l'activité des lymphocytes T. Lorsqu'ils sont combinés avec des cellules CAR-T conventionnelles, les récepteurs synthétiques ont amélioré leurs effets antitumoraux dans des modèles de cancer du poumon et de myélome multiple.
L'étude est publiée dans Génie biomédical naturel.
La plate-forme informatique peut assembler des récepteurs artificiels en concevant et en combinant différents domaines protéiques, comme en construisant avec des Legos moléculaires. Chaque récepteur comprend un domaine externe qui lie un signal associé à la tumeur, une région médiane qui transmet ce signal à travers la membrane cellulaire et un domaine interne qui active des fonctions utiles à l'intérieur de la cellule T.
Ce qui distingue cette approche des approches actuelles de conception de protéines, c'est qu'elle ne traite pas les protéines comme des structures rigides. Au lieu de cela, il les modélise comme des machines dynamiques et changeantes, permettant aux chercheurs de voir, pour la première fois, comment les signaux voyagent à travers ces récepteurs synthétiques pour contrôler le comportement cellulaire. »
Patrick Barth à l'EPFL
Test des T-SenSER
À l’aide de la plateforme, l’équipe a créé deux familles de T-SenSER : une qui répond au VEGF, une protéine qui favorise la croissance des vaisseaux sanguins et est courante dans les tumeurs, et une autre qui répond au CSF1, une protéine qui influence négativement le comportement des cellules immunitaires dans les tumeurs. Ils ont conçu 18 versions et sélectionné les plus performantes sur la base de simulations et de tests en laboratoire.
Lorsqu’elles ont été testées, les cellules T équipées à la fois d’un CAR et d’un T-SenSER ont répondu plus fortement aux tumeurs que les cellules CAR-T seules et ont montré des activités spécifiques au ligand reflétant fidèlement les programmes de signalisation codés par la méthode de conception.
La version détectant le VEGF (appelée VMR) n'activait les lymphocytes T que lorsque le VEGF était présent, tandis que la version détectant le CSF1 (CMR) fournissait une petite augmentation de base même sans CSF1, mais augmentait son effet en présence du ligand. Dans des modèles murins de cancer du poumon et de myélome, les lymphocytes T dotés de ces récepteurs synthétiques ont montré un contrôle amélioré de la tumeur et une survie plus longue.
Plus important encore, l'équipe a découvert que leur méthode de conception leur permettait d'affiner le comportement des récepteurs, en choisissant s'il devait être toujours actif, dépendant du ligand ou quelque part entre les deux.
« Cette étude représente la première démonstration de la conception informatique de récepteurs multi-domaines à passage unique dotés de fonctions de signalisation programmables et ouvre la voie au développement accéléré de biocapteurs synthétiques dotés de capacités de détection et de réponse sur mesure pour les applications d'ingénierie cellulaire de base et translationnelle », explique Barth.
