Les scientifiques pharmaceutiques de l'Université nationale de Singapour (NUS) ont développé une nouvelle réaction chimique qui permet la fonctionnalisation précise des peptides et des protéines. Cette approche pourrait fournir un outil utile pour la bioconjugation et la découverte de médicaments.
La modification chimique des biomolécules est une stratégie puissante pour augmenter leurs fonctions. Par exemple, les conjugués anticorps utilisent des anticorps ciblés pour fournir des médicaments hautement cytotoxiques directement aux sites tumoraux, tandis que les peptides du ligand récepteur armés d'agents d'IRM améliorent l'imagerie médicale. Cependant, la modification sélective des protéines reste un défi important. Les protéines sont de grandes molécules avec de nombreux groupes fonctionnels de réactivité similaire, ce qui rend difficile l'atteinte de modifications précises. Souvent, ces réactions conduisent à des mélanges complexes difficiles à contrôler, mal reproductibles et peuvent inclure des composants avec des effets involontaires.
L'équipe dirigée par le professeur adjoint Alexander Vinogradov du Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques du NUS et le professeur Hiroaki Suga de l'Université de Tokyo, au Japon, ont développé une réaction médiée par le palladium qui surmonte certains de ces défis. Leur méthode fonctionne dans des conditions ambiantes dans l'eau et s'appuie sur des réactifs abordables pour atteindre une bioconjugation efficace et sélective en utilisant des dérivés d'acide boronique largement disponibles. La chimie de conjugaison cible spécifiquement les peptides et les protéines contenant de la déshydroalanine, un acide aminé non canonique mais commun trouvé dans de nombreuses protéines et métabolites secondaires peptidiques.
Au-delà de la modification précise des protéines, la réaction facilite également la synthèse de peptides contenant de la déshydrophénynylalanine-un acide aminé inhabituel qui aide les peptides à se replier en formes stables et structurellement uniques. Cela pourrait être précieux dans la découverte de médicaments peptidiques, où les chercheurs recherchent des peptides avec des structures secondaires rigides qui améliorent la stabilité métabolique et la biodisponibilité.
L'étude, publiée dans le Journal de l'American Chemical Society Le 21 février 2025, démontre la simplicité et la robustesse de cette nouvelle méthode de couplage. Les chercheurs l'ont appliqué avec succès aux peptides produits à l'aide de systèmes de traduction sans cellules, offrant une voie rapide et efficace vers les structures contenant de la déshydrophénynylalanine qui, jusqu'à présent, n'avaient pas une méthode simple de synthèse.
L'affichage de l'ARNm a été un outil extrêmement puissant pour identifier les peptides bioactifs. Nous espérons que notre chimie nous aidera à découvrir des composés avec une forte exactitude de médicament, faisant passer la technique au niveau supérieur. «
Asst Prof Alexander Vinogradov, NUS Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
Pour l'avenir, l'équipe vise à intégrer sa chimie à l'affichage de l'ARNm, une technique de découverte de médicaments largement utilisée pour identifier les inhibiteurs peptidiques des protéines thérapeutiquement pertinentes. En incorporant des peptides structurellement privilégiés dans le processus, ils espèrent accélérer la découverte de composés de type médicament.
