Plus de 100 entreprises se sont précipitées dans le développement de vaccins contre le COVID-19 alors que le gouvernement américain fait pression pour un déploiement du vaccin à «vitesse de distorsion» – peut-être d'ici la fin de l'année – mais la barre est fixée pour un vaccin efficace et durable est beaucoup trop bas et peut s'avérer dangereux, selon Marc Hellerstein de l'Université de Californie à Berkeley.
La plupart des développeurs de vaccins recherchent une réponse anticorps robuste pour neutraliser le virus et se concentrent sur une seule protéine, appelée protéine de pointe, comme antigène immunisant.
Pourtant, des preuves convaincantes montrent que ces deux approches sont problématiques, a déclaré Hellerstein, professeur de sciences nutritionnelles et de toxicologie à l'UC Berkeley.
Une meilleure stratégie consiste à tirer une leçon de l'un des meilleurs vaccins au monde, le vaccin antiamaril de 82 ans, qui stimule une réponse des lymphocytes T protectrice de longue durée. Les cellules T sont des cellules immunitaires qui surveillent le corps en continu pendant des décennies, prêtes à réagir rapidement si le virus de la fièvre jaune est à nouveau détecté.
Nous savons à quoi ressemblent de très bons vaccins contre les infections virales. Pendant que nous faisons des essais de phase 2, nous devons examiner la réponse détaillée des lymphocytes T, pas seulement des anticorps, et corréler ces réponses avec qui va bien ou pas au cours des prochains mois. Ensuite, je pense, nous aurons une bonne idée des caractéristiques de laboratoire des vaccins qui fonctionnent. Si nous faisons cela, nous devrions pouvoir en choisir les bons. «
Marc Hellerstein, Université de Californie
En utilisant une technique développée et perfectionnée par le laboratoire Hellerstein au cours des 20 dernières années qui évalue la durée de vie des lymphocytes T, il est désormais possible de dire en trois ou quatre mois si un vaccin spécifique fournira des cellules durables et durables médiées par les lymphocytes T protection.
Hellerstein a exposé ses arguments dans un article de synthèse publié aujourd'hui dans la revue Vaccine.
« Il n'y a pas beaucoup de place pour une erreur majeure ici », a déclaré Hellerstein.
«Nous ne pouvons pas nous lancer la tête la première dans une voie moins qu'optimale ou même dangereuse. La dernière chose que nous voulons, c'est que les personnes vaccinées tombent malades dans quelques mois ou un an, ou deviennent plus malades qu'elles ne le seraient. ou l'approbation des essais vaccinaux a l'obligation de veiller à ce que nous regardions la qualité et la durabilité de la réponse des lymphocytes T. Et cela ne retarderait pas le processus d'autorisation. «
Focus mal placé sur les anticorps
Hellerstein souligne que les anticorps ne sont pas la principale réponse protectrice à l'infection par les coronavirus, la famille de virus qui comprend le SRAS-CoV-2. En effet, des niveaux élevés d'anticorps contre ces virus sont associés à des symptômes de maladie plus graves, et les anticorps contre les coronavirus, y compris le SRAS-CoV-2, ne semblent pas durer très longtemps.
Cela a été noté chez les personnes infectées par le premier virus du SRAS, le SRAS-CoV-1, en 2003. Les patients du SRAS qui sont décédés par la suite avaient des niveaux d'anticorps plus élevés au cours d'une infection aiguë et une lésion pulmonaire clinique pire que les patients du SRAS qui ont récupéré.
Dans le MERS, qui est également une infection à coronavirus, les survivants avec des niveaux d'anticorps plus élevés ont connu des séjours plus longs en unité de soins intensifs et ont besoin de plus d'assistance respiratoire, par rapport aux sujets sans anticorps détectables.
En revanche, de forts taux de lymphocytes T chez les patients atteints du SRAS et du MERS étaient en corrélation avec de meilleurs résultats. La même chose s'est également produite, jusqu'à présent, chez les patients atteints de COVID-19.
« Une forte réponse anticorps est corrélée à une maladie clinique plus grave dans le COVID-19, tandis qu'une forte réponse des lymphocytes T est corrélée à une maladie moins grave. Et les anticorps ont été de courte durée, comparés aux lymphocytes T réactifs au virus chez les patients atteints du SRAS guéri », A déclaré Hellerstein.
La partie la plus inquiétante, a-t-il dit, est que les anticorps peuvent également aggraver les infections ultérieures, créant ce que l'on appelle une amélioration dépendante des anticorps. Deux vaccins – un contre un coronavirus chez le chat et un autre contre la dengue, un flavivirus qui affecte l'homme – ont dû être retirés car les anticorps qu'ils induisaient provoquaient des réactions potentiellement mortelles. Si un anticorps se lie faiblement contre ces virus ou tombe à de faibles niveaux, il peut ne pas «neutraliser» le virus, mais au contraire l'aider à pénétrer dans les cellules.
L'amélioration dépendante des anticorps est bien connue dans les maladies telles que la dengue et le Zika. Une étude récente de l'UC Berkeley au Nicaragua a montré que les anticorps produits après l'infection par Zika peuvent provoquer une maladie grave, y compris une fièvre hémorragique mortelle, chez les personnes infectées plus tard par la dengue, une maladie virale liée.
Cette réaction croisée dangereuse peut également se produire avec des anticorps produits par un vaccin. Hellerstein a noté qu'une réponse robuste des lymphocytes T est essentielle pour maintenir des niveaux élevés d'anticorps et peut empêcher ou contrecarrer une amélioration dépendante des anticorps.
Les cellules T sont une défense durable
Hellerstein étudie principalement la dynamique des systèmes métaboliques, marquant les protéines et les cellules du corps avec un isotope non radioactif de l'hydrogène, le deutérium et les traçant à travers le corps vivant. Il a commencé à étudier les taux de naissance et de mortalité des lymphocytes T chez les patients atteints du VIH / sida il y a plus de 20 ans, en utilisant des techniques sophistiquées de spectrométrie de masse conçues par son laboratoire.
Puis, il y a trois ans, il s'est associé à l'immunologiste Rafi Ahmed et à ses collègues de l'Université Emory pour déterminer combien de temps les lymphocytes T induits par le vaccin contre la fièvre jaune restent dans le sang.
Étonnamment, a-t-il déclaré, les mêmes lymphocytes T qui ont été créés pour attaquer le virus de la fièvre jaune au cours des premières semaines après une vaccination contre le virus vivant étaient toujours dans le sang et réactifs au virus des années plus tard, révélant une durée de vie remarquablement longue.
Lui et l'équipe ont estimé que les lymphocytes T anti-fièvre jaune duraient au moins 10 ans et probablement beaucoup plus longtemps, offrant une protection durable contre une seule injection. Leur longue durée de vie permet à ces cellules de se développer en un type unique de cellule immunitaire protectrice.
«Ils (les cellules T) sont une sorte de cellule souche adulte, assis silencieusement en très petit nombre pendant des années ou des décennies, mais quand ils voient l'antigène viral, ils se déchaînent – se divisent comme des fous, sortent des cytokines et font d'autres choses qui aider à neutraliser le virus », a-t-il déclaré.
« Ils sont comme de vieux soldats aguerris se reposant tranquillement sur le terrain, prêts à exploser au premier signe de trouble. »
La même technique de marquage au deutérium pourrait être utilisée pour mesurer la durabilité de la réponse des lymphocytes T d'un vaccin COVID-19, aidant à identifier les meilleurs candidats vaccinaux pendant les essais, a-t-il déclaré.
«Nous pouvons, à mon avis, vous dire la qualité et la durabilité ou la longévité de votre réponse des lymphocytes T en quelques mois», a-t-il déclaré. « Ces tests peuvent être utilisés pour juger des vaccins: un candidat vaccin reproduit-il les repères que l'on voit dans les vaccins très efficaces, comme ceux contre la variole et la fièvre jaune? »
Hellerstein a déclaré qu'il était motivé à rédiger une revue sur le rôle des anticorps par rapport aux lymphocytes T dans l'immunité protectrice contre le SRAS-Cov-2 lorsqu'il a entendu des experts en développement de vaccins que les entreprises ne seraient probablement pas intéressées à tester autre chose que la réponse des anticorps. . La raison invoquée était que cela ralentirait le processus d'approbation ou pourrait même entraîner des problèmes avec un vaccin.
« C'est pourquoi j'ai écrit cette critique, honnêtement, parce que j'étais tellement bouleversé par cette réponse », a-t-il déclaré. « À ce moment de l'histoire, comment ne pas vouloir savoir quoi que ce soit qui puisse nous aider? Nous devons aller au-delà de la focalisation étroite sur les anticorps et regarder l'étendue et la durabilité des lymphocytes T. »
Focus inquiétant sur les protéines de pointe
Hellerstein a également été alarmé par le fait que la plupart des vaccins en cours de développement se concentrent exclusivement sur l'induction d'une réponse anticorps contre une seule protéine, ou antigène, dans le virus COVID-19: la protéine de pointe, qui se trouve à la surface du virus et ouvre la porte aux cellules. . Mais de nouvelles études importantes ont montré que l'infection naturelle par le SRAS-CoV-2 stimule une large réponse des lymphocytes T contre plusieurs protéines virales, pas seulement contre la protéine de pointe.
Les lymphocytes T produits après une infection naturelle chez les patients atteints du SRAS ont également une très longue durée de vie, a-t-il déclaré. Une étude récente a montré que les patients qui se sont rétablis d'une infection par le SRAS-CoV-1 en 2003 ont produit des lymphocytes T CD4 et CD8 qui sont toujours présents 17 ans plus tard.
Ces cellules T réagissent également aux protéines du SRAS-CoV-2 d'aujourd'hui, auxquelles les patients n'ont jamais été exposés, ce qui indique que les cellules T sont réactives de manière croisée contre différents coronavirus – y compris les coronavirus qui causent le rhume.
Ces découvertes remettent toutes en question si la limitation d'un vaccin à une seule protéine, plutôt que le complément de protéines virales auxquelles le corps est exposé lors d'une infection naturelle, induira la même protection étendue et durable des lymphocytes T que celle observée après une infection naturelle. .
En revanche, les vaccins comme le vaccin contre la fièvre jaune qui emploient des virus atténués – des virus qui se divisent, mais qui sont paralysés et ne peuvent pas causer de dommages au corps – ont tendance à générer une réponse immunitaire robuste, durable et large.
« Si vous allez approuver un vaccin sur la base d'un marqueur de laboratoire, la question clé est: » Quelle est sa relation avec l'immunité protectrice? » Mon avis est que les cellules T ont une corrélation bien meilleure que les anticorps avec une immunité protectrice contre les coronavirus, y compris ce coronavirus. Et les cellules T n'ont pas montré de parallèle dans COVID-19 avec une amélioration dépendante des anticorps qui pourrait aggraver les choses, pas mieux , » il a dit.
L'efficacité et la durabilité des premiers vaccins COVID-19 pourraient avoir un impact, pendant des années, sur l'attitude déjà interrogative du public à l'égard des vaccins, a-t-il averti.
« Ce serait un cauchemar de santé publique et de » confiance dans la médecine « , avec des répercussions potentielles pendant des années – y compris un renforcement des forces anti-vaccinales – si la protection immunitaire s'estompe ou si une amélioration dépendante des anticorps se développe et que nous faisons face à des menaces récurrentes du COVID-19 parmi les immunisés », a-t-il écrit dans son article de synthèse.
La source:
Université de Californie, Berkeley
Référence du journal:
Hellerstein, M., (2020) Quels sont les rôles des anticorps par rapport à une réponse durable et de haute qualité des lymphocytes T dans l'immunité protectrice contre le SRAS-CoV2?. Vaccin: X. doi.org/10.1016/j.jvacx.2020.100076.
