La maladie polykystique des reins (PKD) est une maladie héréditaire débilitante dans laquelle des sacs remplis de liquide se forment et prolifèrent dans les reins. Au fil du temps, les kystes douloureux et croissants privent les organes de leur fonction, conduisant souvent à une dialyse dans les cas avancés. Il n’existe actuellement aucun remède.
Les chercheurs de l'UC Santa Barbara ont cependant proposé une thérapie ciblée sur les kystes qui pourrait interrompre la croissance incontrôlée de ces sacs en exploitant la spécificité cible des bons anticorps monoclonaux – des protéines fabriquées en laboratoire et utilisées en immunothérapie.
« Les kystes continuent de croître sans fin », a déclaré Thomas Weimbs, biologiste à l'UCSB, auteur principal de l'étude publiée dans la revue Rapports cellulaires Médecine. « Et nous voulons les arrêter. Nous devons donc introduire un médicament dans ces kystes qui les fera arrêter. »
Cette recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health et le ministère américain de la Défense.
Interrompre un processus incontrôlé
Il existe une variété de médicaments à petites molécules qui promettent de freiner la croissance de ces sacs. Cependant, le seul médicament actuellement disponible qui montre une certaine efficacité pour ralentir la progression de la maladie s'accompagne de nombreux effets secondaires et toxicités pour les tissus situés à l'intérieur et autour des reins, a déclaré Weimbs. Les anticorps thérapeutiques cultivés en laboratoire constituent un traitement alternatif qui présente l’avantage de la spécificité, mais celui actuellement produit presque exclusivement, l’immunoglobuline G (IgG), est trop gros pour accéder aux kystes.
Ils connaissent un grand succès dans le traitement du cancer. Mais les anticorps IgG ne traversent jamais les couches cellulaires et ne peuvent jamais pénétrer à l’intérieur des kystes. » Et c’est important, a-t-il ajouté, car c’est à l’intérieur du kyste – une poche de tissu tapissée de cellules épithéliales – que se situe l’action.
Thomas Weimbs, biologiste à l'UCSB
« De nombreuses cellules tapissant le kyste fabriquent en fait des facteurs de croissance et les sécrètent dans le liquide du kyste », a-t-il expliqué. « Et ces facteurs de croissance se lient ensuite aux mêmes cellules ou aux cellules voisines et continuent de se stimuler elles-mêmes et de se stimuler mutuellement. « C'est comme un schéma sans fin dans lequel les cellules continuent de s'activer elles-mêmes et d'activer d'autres cellules. Notre principe était que si vous bloquez soit le facteur de croissance, soit le récepteur du facteur de croissance, vous devriez pouvoir arrêter cette activation constante des cellules. »
Entrez l’immunoglobuline A dimère (dIgA), un anticorps monoclonal capable de traverser les membranes épithéliales. Dans la nature, la dIgA est une protéine immunitaire sécrétée dans les larmes, la salive et le mucus comme première ligne de défense contre les agents pathogènes. En se liant aux récepteurs polymères d'immunoglobuline trouvés sur les cellules épithéliales, Weimbs et son équipe ont expliqué dans un article de 2015 que les anticorps font un aller simple à travers la membrane jusqu'aux kystes rénaux, où ils peuvent cibler des récepteurs spécifiques pour interrompre le cycle qui conduit à la croissance incontrôlée des kystes.
Cet article poursuit cette ligne de recherche et prouve l’efficacité thérapeutique de la stratégie en ciblant un moteur de la progression du kyste, le récepteur de transition cellulaire mésenchymateuse-épithéliale (cMET).
Les chercheurs ont d'abord conçu la protéine anticorps, ce qui impliquait de manipuler la séquence d'ADN de l'IgG pour « lui donner une structure différente » qui la transformerait en anticorps dIgA. Ensuite, ils ont testé les protéines résultantes pour confirmer qu’elles agissent contre le récepteur cible, puis l’ont testé sur des modèles murins. Ils ont constaté que l’anticorps administré voyageait effectivement dans les kystes et y restait.
« La question suivante était de savoir si cela pouvait réellement bloquer ce récepteur particulier du facteur de croissance », a déclaré Weimbs. Leurs résultats ont indiqué que l’activité de cMET était inhibée, ce qui diminuait les signaux de croissance cellulaire. Non seulement cela, mais selon l'article, le traitement semble également avoir déclenché « un début spectaculaire d'apoptose (mort cellulaire) dans les cellules épithéliales du kyste, mais pas dans le tissu rénal sain », sans effets délétères apparents.
La recherche étant encore au stade préclinique, il faudra un certain temps avant que ce traitement appliqué aux souris puisse être transféré aux êtres humains, a noté Weimbs. Les défis futurs pour l’équipe comprennent la recherche de partenaires susceptibles d’être intéressés par la PKD, l’accès aux installations et à la technologie susceptibles de générer ces anticorps ainsi que d’autres anticorps potentiels pour trouver les meilleurs, ainsi que la recherche d’autres cibles pour l’immunothérapie.
« Dans la littérature, il existe des dizaines de facteurs de croissance qui se sont révélés actifs dans ces liquides kystiques », a déclaré Weimbs. « Ce serait donc une bonne idée de comparer le blocage de plusieurs facteurs de croissance différents et de plusieurs récepteurs, peut-être côte à côte, pour voir lequel est le plus efficace, et voir si nous pouvons ralentir ou inverser la maladie avec l'un d'entre eux. Nous pouvons également combiner différents anticorps contre différents récepteurs en même temps. Ce serait la prochaine étape. »
Les recherches dans cet article ont également été menées par Margaret F. Schimmel (auteur principal), Bryan C. Bourgeois, Alison K. Spindt, Sage A. Patel, Tiffany Chin, Gavin E. Cornick et Yuqi Lu de l'UCSB.
