Les scientifiques ont comparé cinq familles et plusieurs générations pour trouver une variante de gène qui empêche le syndrome de COPA et ouvre la porte à une nouvelle thérapie génique pour la condition.
Depuis plus de 15 ans, Anthony Shum, MD, un pneumologue à l'UC San Francisco, a essayé de comprendre le chemin aléatoire de la dévastation qu'une condition génétique rare sculpte à travers les familles qu'elle affecte.
Alors que beaucoup de ceux qui portent la mutation développent une hémorragie pulmonaire sévère à mesure que les enfants n'obtiennent jamais la maladie.
Maintenant, Shum et une équipe de collaborateurs ont trouvé une variation d'un gène séparé qui empêche la maladie, appelée syndrome de Copa. La découverte pourrait inaugurer une nouvelle thérapie génique pour une condition qui, pour l'instant, ne peut être gérée qu'avec des soins intensifs fréquents et des médicaments immunosuppresseurs.
L'équipe a constaté que certains parents de patients atteints du syndrome de COPA sont restés en bonne santé, malgré la mutation pathogène du gène COPA, car ils avaient également une variante protectrice d'un autre gène appelé HAQ-Sting. Lorsque les scientifiques ont conçu la variante protectrice en cellules pulmonaires COPA malades, les cellules s'amélioraient.
« Nous pensons vraiment que Haq-Sting pourrait être un outil de thérapie génique et une étape claire vers un remède », a déclaré Shum, l'auteur principal du journal, qui apparaît le 27 février dans le Journal of Experimental Medicine.
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Les familles et les cliniciens relient les points
En 2011, Shum a été appelé pour aider à stabiliser un patient aux urgences du UCSF Helen Diller Medical Center. La patiente, une jeune femme nommée Letasha, a eu de graves saignements dans les poumons. Il n'était pas clair ce qui causait l'état de Letasha. Mais Shum a commencé à soupçonner qu'il avait une cause génétique lorsque la mère de la femme, Betty Towe, lui a dit que son autre fille, Kristina, avait des symptômes presque identiques.
Depuis la petite enfance, Letasha et Kristina avaient régulièrement visité l'UCSF pour être traités pour leur combinaison inhabituelle de saignements mortels dans les poumons et la polyarthrite rhumatoïde. Betty a toujours accompagné ses filles lors du voyage de quatre heures d'Oakdale, en Californie, à l'UCSF.
Shum a commencé à les aider à naviguer dans les soins à l'UCSF tout en étudiant jusqu'où ces symptômes se sont étendus dans leur arbre généalogique. Il est rapidement devenu leur principal pulmonologue.
« Le cousin de ma mère a mentionné que nous avions des parents éloignés au Texas, des cousins tiers, qui avaient une jeune fille souffrant de problèmes pulmonaires et d'arthrite, et d'autres parents à Oakland avec des problèmes similaires », a déclaré Letasha, qui a maintenant 43 ans. « Le Dr Shum a pris des échantillons de sang de tous et a commencé à relier les points. »
En 2015, Shum, ainsi que des collègues du Baylor College of Medicine et du Texas Children's Hospital, ont annoncé qu'ils avaient trouvé un facteur commun derrière ces symptômes dans cinq familles: une mutation dans un gène appelé COPA. Alors que 30 personnes de ces familles avaient la mutation, seulement 21 d'entre elles ont été frappées par la maladie, qu'ils ont surnommé le syndrome de la COPA.
L'effet domino de la mutation COPA
Le syndrome de COPA est rare, affectant peut-être quelques milliers d'individus aux États-Unis, dont beaucoup ne sont pas diagnostiqués. La découverte de la mutation COPA a déclenché des efforts dans le monde entier pour sensibiliser à la maladie, le comprendre et travailler vers une guérison.
En 2020, tout en expérimentant le gène COPA dans le laboratoire, Shum a découvert un deuxième gène d'intérêt appelé Sting. Lorsque Copa a été muté, comme c'est le cas dans les personnes atteintes du syndrome de Copa, Sting a mal tourné.
« Tout le monde a besoin de piqûre pour combattre des infections occasionnelles et se débarrasser des virus, mais chez les patients atteints du syndrome de COPA, Sting est tout le temps », a déclaré Shum. « Cela provoque beaucoup d'inflammation, et pour des raisons qui ne sont pas totalement claires, cela endommage les poumons, les reins et les articulations. »
Mais les chercheurs savaient que Sting avait une variante, appelée HAQ-sting, qui est apparue dans plus d'un tiers de la population. Ils se sont demandé s'il pouvait être en mesure de neutraliser les effets de la mutation COPA et d'expliquer ses effets incohérents sur les familles. Pour tester leur hypothèse, ils auraient besoin de la coopération de dizaines de patients – et de membres de leur famille en bonne santé.
Letasha, Kristina et Betty ont immédiatement intensifié.
« Chaque fois que le Dr Shum nous a demandé d'aider à ses recherches, j'étais tellement heureux de faire tout cela – faire un don, travailler avec eux, faire des tests », a déclaré Letasha. « Je savais qu'il le comprendrait. »
Shum s'est associé à un autre pédiatre du Baylor College of Medicine, Tiphanie Vogel, MD, PhD et autres pour assembler des dossiers de santé et des échantillons d'ADN de 26 patients atteints du syndrome de COPA du monde entier.
Ils mettent également neuf parents en bonne santé avec la mutation COPA à travers plusieurs cycles de test, y compris les tomodensitogrammes et les tests sanguins pour l'inflammation, pour s'assurer qu'ils n'avaient aucun symptôme de la maladie. Ensuite, l'équipe a séquencé le gène Sting chez chaque patient et parent.
Tous les parents en bonne santé avaient un haq-démarrage, tandis qu'aucun des patients atteints du syndrome de la COPA ne l'avait. C'est le premier rapport d'un allèle commun offrant une protection totale contre un trouble génétique grave. »
NOA Simchoni, MD, PhD, pulmonologue à l'UCSF, premier auteur du journal
Haq-sting efface un chemin vers un remède
Simchoni et Shum ont vu une occasion claire de tester si Haq-Sting pouvait être utilisé sur le plan thérapeutique. Ils ont pris des cellules pulmonaires d'un patient atteint du syndrome de la COPA et les ont traités avec un sting HAQ, semblable à la thérapie génique dans une boîte de Pétri. Même si ces cellules avaient déjà d'autres formes de piqûre, l'ajout de HAQ-sting a ramené leurs signaux immunitaires en équilibre.
Shum voit plusieurs chemins prometteurs pour transformer la découverte de la HAQ en relief pour les patients atteints du syndrome de COPA.
« Peut-être que si un bébé est diagnostiqué prénatal avec la mutation COPA, mais manque de haq-sting, nous pourrions faire la thérapie génique prénatale », a réfléchi Shum, notant comment Tippi Mackenzie, MD d'UCSF, a déjà démontré comment cela peut fonctionner. « Ou chez les adultes, nous pourrions livrer Haq-Sting dans un aérosol directement dans leurs voies respiratoires et protéger leurs poumons. »
La découverte apporte la compréhension et l'espoir
Quelques semaines avant la publication de la découverte, Shum a appelé Betty pour partager les nouvelles. Il a expliqué qu'elle était restée en bonne santé au cours de ses 60 ans et plus parce que Haq-Sting l'avait protégée. Puis Shum a appelé Letasha et Kristina.
Bientôt, les trois femmes s'appelaient, pleurant des larmes de joie tout l'après-midi. Le mystère de la santé de leur famille avait été résolu. Peut-être qu'à l'avenir, d'autres seraient également épargnés de la souffrance que avait endurée.
« Nous avons toujours cru que le Dr Shum irait au fond », a déclaré Letasha. « J'espère qu'il comprend la chose incroyable qu'il fait. Cela va changer la vie des gens. »
