Les chercheurs ont trouvé une nouvelle méthode prometteuse pour la thérapie génique. Ils ont réussi à redémarrer les gènes inactifs en les rapprochant des commutateurs génétiques de l'ADN appelées améliorateurs. Le morceau d'intermédiaire d'ADN a été découpé à l'aide de la technologie CRISPR-CAS9. Cette stratégie ouvre de nouvelles possibilités pour traiter les maladies génétiques. L'équipe montre spécifiquement le potentiel de la technologie pour le traitement de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie, deux maladies sanguines génétiques. Dans ces conditions, un gène défectueux pourrait potentiellement être compensé en réactivant un gène utile mais normalement inactif. Cette méthode «delete-to-recruit» fonctionne en modifiant simplement l'espacement sans ajouter de nouveaux gènes ou des éléments étrangers. La découverte, faite par des chercheurs du Hubrecht Institute (De Laat Group), Erasmus MC et Sanquin, a été publiée dans la revue Sang.
Les gènes de notre ADN portent des instructions pour la fabrication de protéines, qui remplissent une gamme de fonctions dans nos cellules. Mais tous les gènes ne sont pas actifs à tout moment. Par exemple, certaines protéines ne sont nécessaires que lorsque des nutriments spécifiques doivent être décomposés. D'autres ne font que des fonctions pendant le développement embryonnaire et sont inactifs plus tard dans la vie. Pour que nos cellules fonctionnent correctement, il est donc important que l'activité des gènes soit régulée avec précision. Une façon de le faire est par le biais des amplificateurs: des étendues d'ADN capables d'allumer les gènes, comme un interrupteur génétique.
Sommaire
Rapprocher
Les amplificateurs peuvent être situés à côté du gène qu'ils contrôlent, mais peuvent également être loin sur l'ADN.
Dans cette étude, nous avons découvert qu'il était possible d'activer un gène en le rapprochant d'un activateur. »
Anna-Karina Felder, l'un des premiers auteurs de l'étude
Felder et ses collègues Sjoerd Tjalsma, Han Verhagen et Rezin ont atteint celle-ci en utilisant CRISPR-CAS9, une technologie agissant comme des ciseaux moléculaires qui peuvent être guidés très précisément pour couper l'ADN. « Nous avons ordonné aux ciseaux de couper un morceau d'ADN entre un activateur et son gène, les rapprochant », explique Felder. « Dans les cellules adultes, ces gènes réactivés avec succès qui ne sont normalement actifs que pendant le développement embryonnaire ». L'équipe fait référence à cette entièrement nouvelle façon de réactiver les gènes comme «supprime à recrutement».
Hémoglobine défectueuse
La nouvelle stratégie offre de l'espoir aux patients atteints de drépanocytose et de bêta-thalassémie. Dans ces maladies sanguines génétiques, le gène de la globine adulte est brisé. Cela fait que l'hémoglobine protéique, responsable du transport de l'oxygène dans nos globules rouges, ne se forme pas correctement. En conséquence, les globules rouges sont décomposés trop rapidement et les patients présentent de graves symptômes à vie tels que l'anémie, la fatigue et, éventuellement, les dommages aux organes. Les transfusions sanguines sont souvent nécessaires.
Redémarrer le moteur de sauvegarde
La technologie de suppression à recrutement pourrait être utilisée pour traiter ces patients en exploitant le gène de la globine fœtale. Ce gène est naturellement actif avant la naissance et une partie de l'hémoglobine produite dans le fœtus. Une fois l'enfant né, il est éteint. « Chez les personnes atteintes de drépanocytose ou de bêta-thalassémie, c'est le gène de la globine adulte – Le moteur principal qui alimente les globules rouges – qui est cassé. Mais la globine fœtale est comme un moteur de secours. En le retournant, nous pouvons repousser les globules rouges et éventuellement guérir ces patients », dit Felder.
L'équipe a collaboré avec des chercheurs d'Erasmus MC (Philipsen) et de Sanquin (Van den Akker) pour montrer que cette stratégie fonctionne dans des cellules de donneurs en bonne santé humains et de patients atteints de drépanocytose. Il est particulièrement important que l'équipe ait confirmé son efficacité dans les cellules souches sanguines. Ces cellules sont responsables de la production de la variété des cellules sanguines dans notre corps, y compris les globules rouges. En réactivant la globine fœtale dans les cellules souches sanguines, ces cellules peuvent donner naissance à des globules rouges sains au lieu de brisés.
Nouvelles possibilités
« Bien que nous soyons encore aux premiers stades, cette recherche jette des bases importantes pour le développement de nouvelles thérapies géniques », explique Felder. Cela va au-delà de la portée des maladies sanguines génétiques, car la nouvelle méthode pourrait également être appliquée à d'autres maladies où des quantités insuffisantes de protéines saines peuvent être compensées en redémarrant un «gène du moteur de secours». Le domaine plus large de la thérapie génique pourrait ainsi bénéficier d'une technologie de suppression à recrutement, car il utilise une approche différente de celle actuellement disponible. « Éditer la distance à un amplificateur, au lieu des gènes eux-mêmes, pourrait offrir une approche thérapeutique polyvalente », conclut Felder.
Pour les patients atteints de drépanocytose et de thalassémie, la nouvelle approche pourrait dans le futur pour fournir une alternative à la thérapie génique actuellement disponible. Bien que la thérapie génique existante ait été approuvée pour une utilisation en Europe en 2024, elle est très coûteuse, ce qui limite son accessibilité. De plus, ce traitement modifie un gène répresseur de globine, qui provoque en effet la réactivation de la globine fœtale, mais pourrait bien avoir des effets sur d'autres gènes également, avec des conséquences inconnues pour le patient. Delete-to-recruit peut contourner les deux problèmes.
