Un tiers des tumeurs HER2-positives (HER2+) expriment la protéine P95HER2, associée à une forme agressive de cancer du sein de plus mauvais pronostic. Les chercheurs du groupe des facteurs de croissance de l'Institut d'oncologie de Vall d'Hebron (VHIO), en collaboration avec des chercheurs du programme de recherche sur le cancer de l'institut de recherche de l'hôpital del Mar (HMRI) de Barcelone, ont développé une nouvelle cellule T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) thérapie qui peut produire une réponse antitumorale puissante contre les cellules exprimant p95HER2.
Cette nouvelle approche consiste en des cellules T conçues pour exprimer un CAR contre p95HER2 et sécrètent l'anticorps bispécifique TECH2Me qui reconnaît spécifiquement les cellules tumorales. De plus, cet anticorps bispécifique active les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral (TME). Cette nouvelle stratégie thérapeutique a été évaluée dans des modèles de tumeurs solides exprimant HER2+ P95HER2 dérivés de patients.
Les résultats précliniques de cette présente étude, publiés aujourd'hui dans Communications naturellesmontrent une sécurité ainsi que des réponses antitumorales complètes et durables dans un sous-ensemble de tumeurs HER2+. Sur la base de ces résultats prometteurs, un premier essai clinique de phase 1 chez l'homme est actuellement en cours de processus d'approbation pour évaluer cette nouvelle thérapie chez des patients atteints de tumeurs surexprimant HER2.
L'Asociación Española Contra el Cáncer – AECC (Association espagnole contre le cancer), à travers la société AUSONIA, soutient cette recherche depuis 2019 dans le cadre d'un projet axé sur le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer du sein HER2-positif, coordonné par Joaquín Arribas. , professeur de recherche à l'ICREA, chef du groupe des facteurs de croissance du VHIO, directeur du HMRI et auteur correspondant de la présente étude. Le laboratoire d'Arribas reçoit un financement de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) depuis 2007.
Sommaire
Thérapie cellulaire CAR T : une évolution rapide en tant que nouveau pilier du traitement du cancer
La thérapie cellulaire CAR T est un type de transfert cellulaire adoptif qui consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T d'un patient pour devenir des cellules CAR T. Cultivées et multipliées en laboratoire, ces cellules sont ensuite réintroduites dans le sang du patient pour reconnaître et attaquer des cellules cancéreuses spécifiques.
« Ce type de thérapie cellulaire avancée a montré une efficacité significative dans divers cancers hématologiques. Malgré ses succès, la thérapie cellulaire CAR-T est confrontée à des défis en tant que traitement des tumeurs solides », dit Joaquín Arribas.
Tumeurs provoquées par la surexpression de HER2
En quantités normales, HER2 joue un rôle crucial dans la prolifération, la survie et la différenciation des cellules épithéliales. La surexpression de HER2 est liée à une croissance tumorale agressive, à un pronostic plus sombre et à une réponse réduite à certains traitements conventionnels, ce qui en fait une cible très sensible pour le traitement du cancer. HER2 est surexprimé et le gène amplifié dans environ 4 % des tumeurs et dans environ 15 % des cancers du sein, dont un tiers expriment également p95HER2, une forme modifiée du récepteur HER2, qui est en corrélation avec une maladie plus agressive.
» HER2 est sans doute le récepteur le plus ciblé dans le développement de thérapies contre le cancer, notamment dans le cancer du sein ou de l'estomac. Bien que plusieurs thérapies différentes aient été développées pour traiter les tumeurs HER2-positives, un nombre important de personnes atteintes de ces cancers, et jusqu'à un tiers des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif à un stade avancé ne répondent pas à ces traitements, » observa Arribas.
Dans le cadre du programme Fundación BBVA CAIMI, la recherche menée par le groupe Growth Factors de VHIO se concentre sur l'avancement de nouvelles thérapies conçues pour libérer et renforcer le système immunitaire contre les tumeurs induites par HER2.
Antigène spécifique de la tumeur p95HER2
Ces dernières années, Arribas et son équipe ont généré un anticorps contre p95HER2. Grâce à des anticorps spécifiques, les enquêteurs ont montré que cette protéine, contrairement à HER2, est une authentique antigène spécifique de la tumeur et n’est pas exprimé dans les tissus normaux. Ils ont également développé une thérapie cellulaire CAR T de deuxième génération, toutes deux ciblant p95HER2. Pour augmenter l’efficacité de ces cellules CAR T, ils ont également conçu ces cellules CART pour qu’elles sécrètent des anticorps bispécifiques contre HER2 surexprimé. Bien que les deux approches aient démontré leur efficacité et leur sécurité dans les lignées cellulaires du cancer du sein HER2+, elles n’ont pas réussi à obtenir des réponses durables dans les modèles animaux.
« Le développement de thérapies cellulaires telles que CAR-T dans les tumeurs solides nécessite de nouvelles stratégies qui améliorent encore la réponse immunitaire d'un patient contre le cancer. Nous avons décidé de générer un CAR-T de pointe, chargé de composants thérapeutiques supplémentaires qui pourraient améliore efficacement, durablement et en toute sécurité les réponses immunitaires anti-tumorales, » a déclaré Macarena Román, chercheuse postdoctorale du groupe des facteurs de croissance du VHIO et premier auteur de la présente étude.
CAR-T de nouvelle génération
Les chercheurs ont chargé CAR-T avec un récepteur p95HER2 et un activateur CAR-T et ont évalué si ce CAR-T pouvait sécréter le petit anticorps bispécifique BiTE® TECH2Me avec une affinité atténuée par la surexpression de HER2 pour éviter les toxicités dans les cellules saines avec des niveaux normaux de HER2 et, en même temps, activent tous les types de cellules T, y compris les cellules CAR T et d’autres cellules immunitaires présentes dans le TME.
« En utilisant des modèles in vitro et in vivo, nous avons observé que ce nouveau CAR-T permettait d'obtenir des réponses sûres, complètes et durables. En utilisant des modèles de xénogreffes dérivés de patients HER2+ P95HER2-exprimant Dans le cancer du sein, nous avons constaté que chez la plupart des souris, les tumeurs de taille considérable rétrécissaient jusqu'à disparaître complètement. Ces souris ont vécu des mois sans effet observé sur leur qualité de vie », ajouta Román.
« Nous avons constaté des réponses très prometteuses, mais ces résultats précliniques devront bien entendu être validés dans un essai clinique de phase 1 pour confirmer dans un premier temps la sécurité de cette approche, avec des investigations supplémentaires nécessaires pour corroborer les données d'efficacité. VHIO a déjà obtenu le financement et a soumis une demande pour le lancement de l'étude clinique visant à évaluer la sécurité de cette thérapie CAR-T de nouvelle génération chez les patients, « conclut Arribas.
Une fois le processus de candidature terminé, cet essai devrait démarrer l’année prochaine. Soutenue par l'AECC et l'Instituto de Salud Carlos III – ISCIII (Institut de Santé Carlos III), cette étude a été conçue pour inclure quinze patients atteints de tumeurs HER2 qui ont épuisé toutes les options thérapeutiques disponibles. Des évaluations plus approfondies et le développement de cette approche thérapeutique pourraient représenter une stratégie prometteuse pour améliorer les résultats chez un sous-ensemble de patients atteints de tumeurs HER2+.
Ce travail fait partie du consortium européen Immune-Image. Soutenu par l'entreprise commune Innovative Medicines Initiative 2, le programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne et l'EFPIA, il se compose de 21 parties prenantes clés de 9 pays, dont le VHIO. L'objectif primordial de ce projet est de développer une nouvelle stratégie d'imagerie non invasive pour évaluer l'activation et la dynamique des cellules immunitaires en oncologie et dans les maladies inflammatoires, dans des modèles animaux et chez des patients.
