Un médicament peu coûteux et approuvé par la FDA – la cholestyramine – pris en conjonction avec un antibiotique empêche l’antibiotique de conduire la résistance aux antimicrobiens, selon une nouvelle recherche menée par des scientifiques de Penn State et de l’Université du Michigan. Les résultats de l’équipe apparaissent aujourd’hui (1er décembre) dans la revue eLife.
«La résistance aux antimicrobiens est un problème grave qui a conduit des personnes à mourir d’infections bactériennes courantes», a déclaré Andrew Read, professeur Evan Pugh de biologie et d’entomologie et directeur des Huck Institutes of the Life Sciences, Penn State.
«Beaucoup de nos antibiotiques les plus importants échouent, et nous commençons à manquer d’options. Nous avons créé une thérapie qui peut aider à lutter contre la résistance aux antimicrobiens, un ‘anti-antibiotique’ qui permet un traitement antibiotique sans conduire l’évolution et transmission continue de la résistance. «
Selon Valerie Morley, chercheuse postdoctorale aux Huck Institutes of the Life Sciences, Penn State, une cause importante d’infections résistantes aux antibiotiques dans les établissements de soins de santé est la vancomycine. [VR] Enterococcus faecium.
« E. faecium est un pathogène opportuniste qui colonise le tractus gastro-intestinal humain et se propage par transmission fécale-orale », a-t-elle déclaré.« La bactérie est asymptomatique dans l’intestin mais peut provoquer des infections graves, telles que la septicémie et l’endocardite lorsqu’elle est introduite dans des sites tels que la circulation sanguine ou le moelle épinière. »
Morley a noté que la daptomycine est l’un des rares antibiotiques restants pour traiter la RV E. faecium infection, mais VR E. faecium devient rapidement résistante à la daptomycine. La daptomycine est administrée par voie intraveineuse pour traiter les infections causées par la RV E. faecium. L’antibiotique est principalement éliminé par les reins, mais 5 à 10% de la dose pénètre dans les intestins, où il peut entraîner l’évolution de la résistance.
Examiner si le traitement systémique à la daptomycine entraîne effectivement une augmentation de la RV résistante à la daptomycine E. faecium, l’équipe a inoculé des souris par voie orale avec différentes souches de VR sensible à la daptomycine E. faecium. Commençant un jour après l’inoculation, les chercheurs ont administré aux souris des doses quotidiennes de daptomycine sous-cutanée, de daptomycine par voie orale ou d’une injection de contrôle simulée pendant cinq jours.
L’équipe a utilisé une gamme de doses et de voies d’administration, y compris celles qui seraient similaires aux doses cliniques humaines, pour maximiser la probabilité d’observer l’émergence d’une résistance. Ensuite, ils ont collecté des échantillons fécaux des souris pour mesurer l’étendue de la RV E. faecium excrétion dans l’environnement et pour déterminer la sensibilité à la daptomycine du E. faecium bactéries présentes dans les matières fécales.
Les chercheurs ont découvert que seules les doses les plus élevées de daptomycine réduisaient systématiquement la RV fécale E. faecium en dessous du niveau de détection, alors que des doses plus faibles ont entraîné une RV E. faecium perte.
À partir des bactéries excrétées, l’équipe a découvert qu’une souche avait acquis une mutation dans un gène précédemment décrit en association avec la résistance à la daptomycine, tandis qu’une autre avait acquis plusieurs mutations qui n’avaient pas été auparavant associées à la résistance à la daptomycine.
« Nos expériences montrent que la résistance à la daptomycine peut apparaître E. faecium qui a colonisé le tractus gastro-intestinal, et que cette résistance peut résulter d’une variété de mutations génétiques », a déclaré Morley.
L’équipe a également observé que les bactéries résistantes à la daptomycine étaient excrétées même lorsque la daptomycine était administrée par voie sous-cutanée.
Enfin, l’équipe a examiné si l’adjuvant cholestyramine administré par voie orale – un séquestrant de l’acide biliaire approuvé par la FDA – pouvait réduire l’activité de la daptomycine dans le tractus gastro-intestinal et prévenir l’émergence de substances résistantes à la daptomycine. E. faecium dans l’intestin. Ils ont constaté que la cholestyramine réduisait l’excrétion fécale de VR résistant à la daptomycine E. faecium chez les souris traitées à la daptomycine jusqu’à 80 fois.
« Nous avons montré que la cholestyramine se lie à l’antibiotique daptomycine et peut fonctionner comme un » anti-antibiotique « pour empêcher la daptomycine administrée par voie systémique d’atteindre l’intestin », a déclaré Read.
Amit Pai, professeur et directeur du département de pharmacie clinique de l’Université du Michigan, a noté qu’aucune nouvelle stratégie n’avait été développée pour réduire la résistance aux antimicrobiens au-delà de l’utilisation de la thérapie combinée, du développement de vaccins pour les infections des voies respiratoires supérieures et inférieures et simplement de la réduction l’utilisation inutile d’antibiotiques.
Ce sont des instruments contondants pour la réduction de la résistance aux antimicrobiens au niveau de la population, mais ils ne se traduisent pas facilement par une intervention pouvant être utilisée chez les individus. La réduction de la pression sélective des antibiotiques sur les bactéries qui résident dans le côlon est une stratégie potentielle au niveau individuel qui mérite une plus grande attention. «
Amit Pai, professeur et président, Département de pharmacie clinique, Université du Michigan
La source:
Référence du journal:
Morley. VJ, et al. (2020) Un traitement d’appoint administré avec un antibiotique empêche l’enrichissement des clones résistants aux antibiotiques d’un pathogène opportuniste colonisateur. eLife. doi.org/10.7554/eLife.58147.
