Des chercheurs de l'Université d'Oslo et de l'hôpital universitaire d'Oslo ont développé une nouvelle immunothérapie prometteuse ciblant la mutation du gène CTNNB1 associée à divers cancers agressifs comme le cancer du poumon et de la prostate. Cette approche a effectivement éliminé les tumeurs dans les études animales et pourrait bénéficier à des milliers de patients atteints de cette mutation. Publié dans Nature Immunology, il représente une percée importante dans le traitement des récepteurs des cellules T (TCR).
Le cancer est souvent causé par des changements dans notre ADN, appelés mutations. Bien que de nombreuses mutations soient uniques à chaque patient, certaines mutations affectent plusieurs individus et sont appelées «mutations du conducteur public». Ceux-ci peuvent ouvrir la porte au développement d'immunothérapies qui traitent des groupes de patients, plutôt que de simples individus. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur une mutation spécifique appelée CTNNB1S37F. Il se produit dans plus de 7 000 nouveaux cas de cancer par an aux États-Unis et se trouve dans plusieurs tumeurs solides, y compris les cancers de l'endomètre, des poumons et de la prostate.
Cette mutation CTNNB1S37F est particulièrement difficile à cibler avec les médicaments traditionnels. Nos recherches montrent que nous pouvons utiliser les cellules immunitaires techniques pour éliminer avec succès les cellules tumorales qui portent cette mutation. «
Professeur Johanna Olweus, auteur principal et chef de groupe, Université d'Oslo et Hôpital universitaire d'Oslo
Ciblant une mutation du cancer commune
Dans les cellules cancéreuses, les mutations peuvent entraîner la production de protéines altérées. De petits fragments de ces protéines modifiées, appelées peptides, peuvent être présentées à la surface des cellules cancéreuses, où elles peuvent être reconnues comme étrangères au système immunitaire. S'ils sont reconnus, ces peptides dérivés de mutations peuvent devenir des cibles pour l'attaque immunitaire. Les cellules T, qui sont des composants cruciaux de notre système immunitaire, utilisent leurs récepteurs des cellules T pour reconnaître ces peptides présentés sur la surface cellulaire par des molécules appelées antigènes de leucocytes humains (HLA).
Dans cette étude, les chercheurs ont examiné le sang de donneurs sains pour trouver des cellules T rares qui reconnaissent les peptides de la mutation CTNNB1S37F, lorsqu'ils sont affichés par deux molécules HLA courantes. Ces molécules HLA se trouvent chez de nombreuses personnes, augmentant les chances que ce traitement puisse être efficace pour un plus grand groupe de patients. « Nous avons conçu des cellules T humaines pour exprimer ces récepteurs spécifiques, les reprogrammant efficacement pour rechercher et détruire les cellules cancéreuses qui portent la mutation », explique Maria Stadheim Eggebø, doctorante et premier auteur de l'étude.
Surtout, les chercheurs ont constaté que ces récepteurs des cellules T modifiés étaient sûrs, ne ciblant sélectivement que les cellules avec la mutation spécifique au cancer et laissant des cellules normales indemnes.
Des résultats prometteurs dans l'élimination des tumeurs dérivées directement des patients
Dans une étape majeure en avant, les cellules T modifiées ont été testées contre les organoïdes du cancer, les mini tumeurs cultivées à partir des tissus du patient, ainsi que dans les modèles de souris implantés avec des tumeurs humaines. Dans les deux cas, les cellules T modifiées ont effectivement tué les cellules cancéreuses. « Nous étions particulièrement ravis de voir une clairance tumorale complète dans les modèles dérivés de patients humains », explique le chercheur et co-correspondant auteur Morten Milek Nielsen. « À notre connaissance, c'est la première fois que la thérapie TCR ciblant une mutation a montré une telle élimination convaincante des tumeurs dérivées de patients avec des cancers solides. »
Ces résultats démontrent que le traitement des récepteurs des cellules T peut être conçu pour cibler efficacement les mutations partagées qui sont présentes chez divers patients et types de cancer. « Parce que cette mutation est présente chez de nombreux patients, cette thérapie a le potentiel de bénéficier à de grands groupes de patients », explique Nielsen.
Un nouvel angle sur une cible de cancer difficile
Les anciennes stratégies pour cibler la voie que la mutation CTNNB1 influence, ont largement échoué en raison des effets secondaires et de la faible spécificité. « Ce qui rend notre approche différente, c'est que nous ciblons la mutation réelle elle-même, la cause profonde et le faisant avec précision. Cela garantit une attaque ciblée contre les cellules cancéreuses qui laisse des cellules saines indemnes », explique Olweus. Les résultats représentent une percée dans le domaine de l'immunothérapie contre le cancer, en particulier pour les tumeurs solides, où les traitements efficaces sont encore limités.
« Nos résultats confirment que la thérapie par cellules T TCR peut cibler efficacement les mutations partagées dans les tumeurs solides à travers divers types de cancer », ajoute Eggebø. « C'est un pas en avant significatif, et nous espérons qu'il ouvrira la voie à de futures thérapies qui peuvent être offertes à de nombreux patients. Étant donné qu'aucune mutation unique n'apparaît dans toutes les cellules cancéreuses, combinant ces cellules TCR TCR avec d'autres, ou avec des traitements différents, ne pourrait offrir un moyen puissant de lutter contre le cancer. » Pour l'avenir, l'équipe prévoit de développer des thérapies par cellules T TCR qui ciblent des mutations cancer communes supplémentaires, qui pourraient étendre les possibilités de traitement pour un plus grand groupe de patients et limiter l'évasion tumorale.
