Le syndrome de Rett est un trouble neurologique dévastateur rare qui affecte principalement les jeunes filles et se manifeste par une capacité réduite à marcher et à parler, ainsi que par des mouvements caractéristiques de type « se tordre les mains », des convulsions et un handicap cognitif. Cette maladie incurable résulte de mutations dans la protéine de liaison méthyl-CpG 2 (MECP2) gène qui altère le rôle de la protéine MeCP2 dans la régulation de l’activité de nombreux gènes dans les cellules cérébrales.
Un nouveau MECP2 la variante du gène (G118E) a été récemment caractérisée par une équipe de recherche dirigée par le Dr Huda Zoghbi, professeur distingué au Baylor College of Medicine et directeur fondateur du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children’s Hospital (Duncan NRI), et le Dr Robert Tjian, professeur, titulaire de la chaire de chancelier Li Ka Shing en biologie et chercheur au Howard Hughes Medical Institute de l’Université de Californie à Berkeley. L’étude a été publiée dans la revue Gènes et développement.
À l’aide de techniques sophistiquées d’imagerie à haute résolution et à molécule unique, l’équipe a révélé avec une grande précision moléculaire comment la mutation G118E affecte la dynamique des interactions protéine-ADN MeCP2. L’étude jette les bases de la prochaine frontière de la recherche innovante sur les maladies humaines et met en lumière de nouvelles stratégies de dépistage pour développer des thérapies potentielles pour le syndrome de Rett.
En 1999, le Dr Zoghbi et son équipe de recherche ont découvert pour la première fois des mutations dans le MECP2 gène comme cause du syndrome de Rett. Depuis lors, ils ont continué à étudier ce trouble neurologique rare et ont fait plusieurs découvertes marquantes chez Rett et d’autres MECP2-les troubles liés.
« Cette étude a caractérisé une mutation MECP2 qui n’avait jamais été décrite auparavant dans la littérature médicale, et nous n’avions aucune idée de ses effets biologiques », a déclaré le Dr Zoghbi, qui est également chercheur au Howard Hughes Medical Institute. « Par conséquent, nous avons conçu des expériences pour comprendre comment cette nouvelle mutation affecte la fonction MeCP2 et provoque le Rett. »
« Notre première étape a été d’établir en laboratoire des modèles de maladies portant cette mutation spécifique », a déclaré le Dr Jian Zhou, chercheur postdoctoral au laboratoire Zoghbi qui a dirigé l’étude. « Nous avons pris des cellules souches pluripotentes induites (CSPi), qui ont un potentiel illimité et peuvent être transformées en n’importe quel type de cellule humaine dans une boîte de culture cellulaire. En utilisant certains facteurs de croissance, nous les avons induites à devenir des neurones. De ces études, nous avons appris le les niveaux de protéine MeCP2 étaient significativement réduits dans les neurones obtenus à partir de cellules souches mutantes G118E par rapport aux neurones provenant de cellules possédant une copie normale du MECP2 gène. »
Ensuite, à l’aide de la technologie CRISPR-Cas9, l’équipe de recherche a généré un modèle murin de la mutation G118E pour tester ses effets sur la physiologie et le comportement des animaux vivants. Conformément à leurs découvertes sur des neurones en culture, ils ont constaté une réduction de 40 % des niveaux de MeCP2 dans les neurones des souris G118E par rapport aux souris saines. Ils ont également constaté une réduction à l’échelle du génome de la capacité de cette protéine à se lier à l’ADN. De plus, les souris G118E ont manifesté des symptômes de type Rett, qui ont confirmé le potentiel pathogène de cette mutation.
Puisque la protéine MeCP2 doit se lier efficacement à l’ADN pour fonctionner, ils ont ensuite cherché à tester comment la mutation G118E affecte la dynamique des interactions MeCP2-ADN. Cependant, une mesure quantitative de cette propriété dans des neurones vivants dans des conditions physiologiques est difficile. Par conséquent, ils ont collaboré avec le Dr Robert Tjian pour exploiter la nouvelle technologie d’imagerie vivante à molécule unique développée par son équipe.
Une spécialiste de la recherche, le Dr Claudia Cattoglio, et d’autres membres de mon laboratoire ont utilisé cette approche puissante pour examiner de plus près la dynamique des interactions MeCP2-ADN dans les neurones vivants porteurs de la mutation G118. Ils ont découvert que malgré la présence de moins de molécules de MeCP2 et leur capacité réduite à se lier à l’ADN, les molécules MeCP2 résiduelles dans les neurones G118E conservaient une fonction partielle – une découverte très prometteuse – ce qui conforte l’hypothèse selon laquelle l’augmentation des niveaux de protéine MeCP2 a le potentiel de soulager les symptômes de Rett chez les patients.
Dr Robert Tjian, professeur, titulaire de la chaire de chancelier Li Ka Shing en biologie et chercheur au Howard Hughes Medical Institute de l’Université de Californie à Berkeley
« Environ 75 % des mutations provoquant Rett conservent une fonction partielle de la protéine et une certaine capacité à se lier à l’ADN », a déclaré le Dr Zoghbi. « Mais la plupart des études menées jusqu’à présent sur des souris mâles se sont concentrées sur MECP2 variantes dont la capacité de liaison à l’ADN est entièrement abolie. Par conséquent, utilisant l’imagerie en direct de pointe pour examiner des mutations pathogènes comme G118E, qui conservent un peu de fonction protéique, peut nous guider vers de nouvelles stratégies de dépistage de produits thérapeutiques qui aideront un large groupe de patients Rett.
