Des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont identifié une nouvelle voie de signalisation cellulaire qui pourrait potentiellement être ciblée dans le traitement des patients atteints de cancers pancréatiques agressifs.
Dans des études en laboratoire avec des lignées cellulaires humaines de cancer du pancréas et des modèles murins de cancer du pancréas génétiquement modifiés, les chercheurs ont découvert que la protéine High Mobility Group A1 (HMGA1) fonctionne comme un « interrupteur moléculaire » qui « active » les gènes requis par les cellules tumorales pour se développer. de façon incontrôlée et forment des tumeurs invasives. L’un de ces gènes activé par HMGA1 conduit à la production du facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), qui est sécrété par les cellules tumorales. Le FGF19 fournit non seulement des signaux qui amènent les cellules tumorales à se développer rapidement et à envahir les tissus environnants, mais HMGA1 et FGF19 coopèrent pour « construire » une paroi dense, fibreuse et cicatricielle autour des cellules tumorales, connue sous le nom de stroma. Les tumeurs pancréatiques font partie des quelques tumeurs qui forment un stroma dense, et on pense que le stroma crée une barrière empêchant la thérapie d’atteindre les cellules tumorales.
Lorsque les scientifiques ont fait taire HMGA1 ou perturbé les signaux FGF19 dans des modèles murins de cancer du pancréas, les cellules tumorales avaient nettement diminué leur croissance et moins de formation de stroma, ce qui suggère que les médicaments pour bloquer les signaux FGF19 déjà disponibles pour être utilisés par des patients atteints d’autres maladies pourraient être réutilisés pour traiter les tumeurs pancréatiques. qui ont des niveaux élevés de FGF19. Des études sur les génomes du cancer indiquent que jusqu’à un quart des cancers du pancréas humains ont des niveaux élevés de HMGA1 et de FGF19.
Une description des travaux a été publiée en ligne le 15 mars dans Le Journal d’investigation clinique.
Le cancer du pancréas fait partie des tumeurs les plus récalcitrantes, pour lesquelles il n’existe pas vraiment de thérapies efficaces. »
Linda Resar, MD, auteur principal de l’étude, professeur de médecine, d’oncologie et de pathologie à Johns Hopkins
De nombreux patients succombent au cancer du pancréas dans les six à 12 mois suivant le diagnostic, dit-elle, et les données génomiques indiquent que les patients atteints de cancers du pancréas avec des niveaux élevés de HMGA1 et de FGF19 ont les pires résultats avec une survie encore plus courte que celle des autres patients atteints de cancer du pancréas. .
« Dans des travaux antérieurs, nous avons constaté que HMGA1 était surexprimé dans la plupart des cancers du pancréas et des lésions précurseurs de stade très avancé, ainsi que dans d’autres tumeurs agressives telles que la leucémie et les néoplasmes myéloprolifératifs de stade avancé, ce qui nous a suggéré que HMGA1 jouait un rôle fondamental dans moteur de la progression tumorale », déclare Resar.
Dans une série d’expériences en laboratoire, Resar et ses collègues ont étudié plusieurs méthodes de perturbation du HMGA1 et du FGF19. Tout d’abord, ils ont réduit au silence le HMGA1 dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas des tumeurs primaires et métastatiques à l’aide d’ARN en épingle à cheveux courts ; ou de molécules d’ARN artificielles qui bloquent l’expression des gènes ; et ont observé qu’une déficience en HMGA1 entraînait une diminution des taux de croissance, altérant la migration, l’invasion et d’autres propriétés cancéreuses. Ils ont également développé des modèles murins de cancer du pancréas manquant d’un ou deux gènes de souris pour HMGA1 dans le pancréas. Étonnamment, la perte d’un seul gène était suffisante pour ralentir la formation et la progression de la tumeur.
Dans des tests supplémentaires, les chercheurs ont découvert que l’expression du gène FGF19, les niveaux de protéines dans les cellules cancéreuses du pancréas et la sécrétion dépendent tous de HMGA1. En outre, le silence du FGF19 reflétait les effets du silence du HMGA1, la diminution de la croissance tumorale et des propriétés invasives. Plus important encore, l’administration de BLU9931, un médicament à petite molécule qui inhibe le FGFR4 (un récepteur du FGF19), a entraîné une diminution de la croissance tumorale et de la formation de stroma dans les tumeurs de souris.
« Ensemble, nous avons découvert ce que nous pensons être un paradigme jusque-là non décrit dans lequel les cellules tumorales collaborent via HMGA1 et FGF19 pour conduire la progression du cancer et la formation de stroma », déclare Resar. « Ce travail a également dévoilé le FGF19 comme cible thérapeutique potentielle pour un sous-ensemble très agressif de cancers du pancréas humains. L’aspect le plus excitant de nos études est peut-être que des inhibiteurs du FGF19 sont disponibles et ont déjà été testés chez l’homme. »
Dans des études en cours, les chercheurs évaluent des tumeurs supplémentaires pour déterminer si elles régulent positivement le FGF19 et pourraient bénéficier d’un traitement par blocage du FGF19. Les chercheurs testeront également si l’inhibition du FGF19 bloque la propagation ou la métastase des cellules tumorales vers des sites distants.
Les co-auteurs de l’étude sont Lionel Chia, Bowen Wang, Jung-Hyun Kim, Li Z. Luo, Shuai Shuai, Iliana Herrera, Sophia Chen, Liping Li, Lingling Xian, Tait Huso, Mohammad Heydarian, Karen Reddy, Woo Jung Sung, Shun Ishiyama, Gongbo Guo, Elizabeth Jaffee, Lei Zheng, Leslie Cope, Kathy Gabrielson et Laura Wood.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subventions R01 CA232741, R01 HL145780, R01 DK102943, R01 HL143818 et R03 CA182679), le Allegheny Health Network, le Maryland Stem Cell Research Fund et le Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center.
