Les chercheurs ont découvert un mécanisme jusqu’alors inconnu qui aide les cellules vieillissantes à provoquer l’inflammation chronique liée à de nombreuses maladies liées à l’âge. Les résultats révèlent comment les mitochondries dysfonctionnelles – les structures productrices d’énergie de la cellule – travaillent avec la machinerie épigénétique de la cellule pour activer les gènes inflammatoires, ouvrant ainsi la porte à une nouvelle approche thérapeutique visant à favoriser un vieillissement plus sain.
L’étude, publiée dans Nature, s’appuie sur des années de recherche montrant que les cellules sénescentes, ou « zombies », s’accumulent avec l’âge. Bien que ces cellules ne se divisent plus, elles restent métaboliquement actives et libèrent un cocktail de molécules inflammatoires connues sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence, ou SASP.
On pense que cette inflammation persistante contribue à la fragilité, aux maladies cardiovasculaires, au cancer, à la neurodégénérescence et à d’autres troubles liés au vieillissement.
« Pendant des années, le domaine s’est concentré sur l’élimination des cellules sénescentes », explique João Passos, Ph.D., chercheur à la Mayo Clinic et auteur principal de l’étude menée en collaboration avec le Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. « Notre stratégie a été différente. Au lieu de tuer les cellules, nous avons demandé si nous pouvions arrêter l’inflammation qui les rend nocives. »
Des travaux antérieurs du laboratoire Passos ont démontré que les mitochondries endommagées laissent échapper de l’ADN et de l’ARN mitochondriaux dans la cellule, activant ainsi les voies immunitaires qui déclenchent l’inflammation. La nouvelle étude identifie une deuxième voie indépendante qui est tout aussi essentielle.
Nous avons constaté que la signalisation inflammatoire seule ne suffit pas. Les cellules ont également besoin d’un signal métabolique provenant des mitochondries qui modifie la façon dont les gènes inflammatoires sont activés. »
Helene Martini, Pharm.D., Ph.D., chercheuse à la Mayo Clinic et première auteure de l’étude
Les chercheurs ont découvert que les cellules sénescentes augmentent la production d’acétyl-CoA, une molécule générée par le métabolisme mitochondrial. L’acétyl-CoA permet des modifications épigénétiques – des changements chimiques qui régulent l’activation ou la désactivation des gènes sans altérer la séquence d’ADN elle-même. Ces modifications rendent les gènes inflammatoires plus accessibles, leur permettant ainsi d’être exprimés de manière robuste.
En d’autres termes, l’ADN et l’ARN mitochondriaux fournissent l’alarme inflammatoire, tandis que le métabolisme mitochondrial accorde la « permission » moléculaire nécessaire pour activer pleinement les gènes inflammatoires.
« Il s’agit d’une voie complètement nouvelle », explique le Dr Martini. « Nous avons découvert que des mitochondries dysfonctionnelles peuvent favoriser l’inflammation en contrôlant les commutateurs épigénétiques qui activent les gènes inflammatoires. »
L’équipe a également identifié une cible thérapeutique prometteuse : un transporteur de citrate mitochondrial connu sous le nom de SLC25A1. Le blocage de ce transporteur a réduit l’apport d’acétyl-CoA, limitant l’activation des gènes inflammatoires même si les signaux immunitaires initiaux restaient présents. Ensemble, ces résultats révèlent un point de contrôle jusqu’alors méconnu qui pourrait être exploité pour favoriser un vieillissement en meilleure santé.
La recherche fait partie d’un effort plus vaste de la Mayo Clinic appelé initiative Precure Research, qui se concentre sur le développement d’outils permettant aux cliniciens de prédire et d’intercepter les processus biologiques avant qu’ils n’évoluent en maladie ou ne progressent vers des conditions complexes et difficiles à traiter.
