Les scientifiques considèrent depuis longtemps les cétones (une classe chimique fondamentale) et les esters (molécules formées lorsqu’un acide réagit avec un alcool) comme des coffres au trésor pleins de possibilités. Omniprésents en tant qu’intermédiaires pharmaceutiques, les cétones et les esters sont largement utilisés pour la synthèse de molécules médicamenteuses. Pourtant, les deux partagent une limitation critique : en général, seuls deux sites spécifiques au sein de leur structure – le carbone carbonyle et la position alpha – sont facilement accessibles aux réactions chimiques conventionnelles. Les sites carbonés restants sont protégés par des liaisons carbone-hydrogène (CH) stables qui n’interagissent pas facilement avec des substances catalyseurs qui accélèrent les réactions chimiques et permettent aux scientifiques de modifier les structures moléculaires. Ainsi, les liaisons CH rendent difficile la modification des cétones et des esters. Mais les chimistes de Scripps Research ont découvert la clé permettant de libérer le potentiel inexploité de ces molécules.
Leurs conclusions, publiées dans Nature le 8 janvier, présentera une nouvelle méthode qui simplifie et étend l'utilisation des cétones et des esters sans nécessiter d'étapes chimiques supplémentaires. En surmontant la résistance des cétones et des esters à la modification chimique, la percée de l'équipe de recherche a des implications pour une production chimique plus rapide et plus durable.
Les cétones sont le pain et le beurre de la synthèse chimique, qui est le processus de construction de nouvelles molécules complexes à partir de molécules plus simples. Ils sont fondamentaux mais sous-utilisés car certains sites réactifs étaient jusqu'à présent essentiellement inaccessibles. Les esters sont également essentiels au développement de médicaments, ce qui rend leur modification efficace également importante pour l'innovation pharmaceutique. »
Jin-Quan Yu, PhD, auteur principal, professeur de chimie Frank et Bertha Hupp et titulaire de la chaire Bristol Myers Squibb en chimie à Scripps Research
Cette nouvelle approche pour accéder aux cétones et aux esters s’appuie sur des années de développement de méthodes pour transformer des liaisons traditionnellement non réactives en outils chimiques utiles. Depuis plus d’une décennie, Yu est à l’avant-garde de l’activation du CH, un processus qui permet aux chimistes de rompre plus facilement les liaisons CH fortes et de reconfigurer les molécules de manière précise. En utilisant des catalyseurs spéciaux, les scientifiques peuvent « activer » cette liaison, ce qui leur permet d’ajouter de nouveaux atomes ou groupes aux molécules.
Le laboratoire de Yu a déjà mis au point des méthodes permettant de débloquer des liaisons similaires dans les acides, les alcools et les amines, trois autres groupes chimiques majeurs essentiels à la synthèse des médicaments. La nouvelle méthode avec des cétones – et dans une certaine mesure, des esters – marque la dernière étape dans une quête visant à étendre cette approche puissante à toutes les classes clés de molécules organiques.
Bien que les cétones et les esters jouent un rôle central dans la synthèse, leur faible affinité pour les catalyseurs métalliques constitue depuis longtemps un défi pour les chimistes qui tentent d'activer des liaisons CH inertes.
« Les liaisons CH sont incroyablement fortes et la structure naturelle des cétones et des esters rend particulièrement difficile le transfert d'un catalyseur vers le site souhaité », explique Yu.
Les cétones et les esters ont une faible affinité pour les métaux et ne se lient donc pas bien aux catalyseurs. De plus, leurs liaisons CH sont très fortes et résistent à la transformation. Ce paradoxe a frustré les scientifiques pendant des décennies, les obligeant à recourir à des étapes supplémentaires fastidieuses, comme la fixation de « groupes directeurs » chimiques, pour modifier ces molécules et guider les catalyseurs au bon endroit. Mais cette approche ajoutait du gaspillage au processus.
Yu et son équipe ont résolu ce défi en concevant un système catalytique unique. En son cœur se trouve une molécule spécialement conçue appelée ligand amide neutre monoprotégé, qui aide le palladium, un catalyseur courant, à se lier plus efficacement aux cétones et aux esters. Associée à un acide fort appelé acide tétrafluoroborique, cette configuration stabilise le catalyseur juste assez longtemps pour rompre les liaisons CH dans les cétones et les esters, les ouvrant ainsi aux modifications.
Grâce à cette approche, Yu et son équipe ont pu induire des réactions chimiques (telles que l’arylation et l’hydroxylation) qui ajoutent des éléments constitutifs clés aux molécules pour les rendre plus fonctionnelles. De telles modifications pourraient rationaliser la production de médicaments et aider à adapter des composés chimiques spécialisés, car elles permettent aux scientifiques de créer des molécules plus complexes et biologiquement pertinentes, sans les processus en plusieurs étapes généralement requis.
« Cette approche donne non seulement une nouvelle vie aux cétones et aux esters en synthèse, mais elle élargit également les possibilités de création de molécules avec une plus grande précision et fonctionnalité », note Yu.
Parce que cette méthode rationalise la production de composés pharmaceutiques clés, elle rend le processus plus rapide, moins cher et plus respectueux de l’environnement. En simplifiant la transformation des cétones, l'approche de Yu réduit les déchets chimiques et s'aligne sur la tendance plus large vers une chimie plus verte.
Mais l’impact de cette recherche s’étend au-delà de l’industrie pharmaceutique. Au-delà de la découverte de médicaments, les résultats ont des implications pour la science des matériaux, l'agrochimie et même la production d'articles du quotidien comme les plastiques et les solvants.
« Les cétones sont partout, des résines durables à l'acétone contenue dans le dissolvant pour vernis à ongles », explique Yu. « De même, les esters sont des ingrédients clés dans des médicaments comme l'aspirine, ainsi que dans les parfums, les arômes et même les plastiques biodégradables. »
Le prochain objectif de Yu est d'adapter son nouveau système pour créer des molécules chirales (des composés chimiques constitués des mêmes parties mais disposés comme des images miroir les uns des autres) – une étape essentielle dans la production de nombreux produits pharmaceutiques.
« Cette méthode n'étend pas seulement ce que nous pouvons faire avec les cétones et les esters », explique Yu. « Cela ouvre une nouvelle dimension de la synthèse chimique, celle qui relie des matériaux plus simples à des structures plus complexes et plus précieuses. »
Outre Yu, les auteurs de l'étude intitulée « Fonctionnalisation des liaisons β-C−H des cétones et des esters par des complexes cationiques de Pd » comprennent Yi-Hao Li, Nikita Chekshin et Yilin Lu de Scripps Research.
Ce travail a été soutenu par un financement de l’Institut national des sciences médicales générales (subvention 2R01GM084019).
