Les chercheurs identifient la gliocidine, un promédicament pénétrant la barrière hémato-encéphalique, qui cible la vulnérabilité métabolique unique du glioblastome, offrant ainsi une stratégie thérapeutique prometteuse et une survie prolongée dans les modèles précliniques.
Dans une étude récente publiée dans Natureune équipe dirigée par des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a étudié les effets du composé gliocidine dans le ciblage du glioblastome, une forme agressive de tumeur cérébrale.
L'étude a révélé que la gliadine agit sur des voies cellulaires spécifiques pour tuer sélectivement les cellules du glioblastome sans nuire aux cellules normales. De plus, le composé peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique, ce qui met en évidence son potentiel en tant qu’option thérapeutique pour le glioblastome.
Sommaire
Arrière-plan
Le glioblastome est l’une des formes de cancer du cerveau les plus mortelles et est connu pour sa résistance aux thérapies standards. Malgré des progrès significatifs dans les thérapies anticancéreuses, les immunothérapies et les thérapies ciblées actuellement utilisées n’ont eu que peu de succès dans l’amélioration des taux de survie dans le glioblastome. On pense que cette résistance provient de plusieurs défis propres au glioblastome, tels que son hétérogénéité cellulaire complexe et ses caractéristiques d’évasion immunitaire.
De plus, traverser la barrière hémato-encéphalique pour atteindre les cellules tumorales reste un obstacle important. Les chercheurs explorent de nouvelles voies métaboliques comme cibles thérapeutiques potentielles. Contrairement aux médicaments anticancéreux classiques qui inhibent la division cellulaire, certaines thérapies émergentes visent à perturber les vulnérabilités spécifiques au cancer. L’utilisation de promédicaments, qui sont convertis en médicaments actifs dans l’organisme, suscite une attention particulière en raison de leur capacité à cibler les cellules malignes tout en épargnant sélectivement les tissus sains.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont cherché à identifier un composé capable de cibler sélectivement les cellules du glioblastome. Un criblage chimique à haut débit de plus de 200 000 composés a été réalisé à l’aide de cellules de glioblastome à faible passage dérivées de modèles de souris génétiquement modifiés. Les composés toxiques pour les cellules réplicatives normales ont été exclus. Le criblage a identifié la gliocidine comme un candidat prometteur en raison de sa toxicité sélective contre les cellules de glioblastome.
Pour étudier le mécanisme d’action, l’équipe a ensuite utilisé plusieurs approches expérimentales. Des analyses génétiques ont été effectuées à l'aide d'écrans de répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées (CRISPR) – protéine associée à CRISPR 9 (Cas9) pour identifier les voies et les enzymes essentielles à l'activité de la gliocidine.
Des études de pharmacocinétique et de biodistribution sur des modèles animaux ont été utilisées pour déterminer la capacité de la gliocidine à traverser la barrière hémato-encéphalique et à maintenir des concentrations efficaces dans le cerveau. Les chercheurs ont utilisé des modèles de souris porteuses de glioblastome pour tester les capacités de pénétration cérébrale et la biodisponibilité de la gliocidine. L'administration du médicament a été optimisée par injection intrapéritonéale et l'analyse des tissus a été utilisée pour confirmer sa présence dans le cerveau.
De plus, les chercheurs ont utilisé la spectrométrie de masse par chromatographie liquide (LC-MS) pour mesurer les niveaux de composés intermédiaires et de métabolites finaux dans les cellules et les tissus afin de comprendre le métabolisme de la gliocidine.
Des études structurales, y compris la cryomicroscopie électronique, ont également été menées pour caractériser l'interaction entre la forme active de la gliocidine, la gliocidine-adénine dinucléotide (GAD) et l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase 2 (IMPDH2), afin de comprendre les mécanismes de liaison impliqués dans la gliocidine. activation et métabolisme. La gliocidine a également été testée en association avec le témozolomide, un agent chimiothérapeutique standard pour le glioblastome, afin d'évaluer les effets synergiques potentiels.
Résultats
L’étude a révélé que la gliocidine ciblait efficacement les cellules du glioblastome en exploitant les vulnérabilités métaboliques spécifiques des cellules cancéreuses. La gliocidine a été métabolisée en GAD au sein de la voie de récupération NAD+, qui a ensuite inhibé indirectement IMPDH2, une enzyme clé dans la voie de synthèse des purines. Cette inhibition s’est avérée conduire à une réduction sévère des niveaux de nucléotides guanine, provoquant un stress de réplication et la mort cellulaire dans les cellules de glioblastome.
En outre, les tests biochimiques ont confirmé que la gliocidine perturbait sélectivement la synthèse des nucléotides de guanine dans les cellules de glioblastome sans affecter les cellules normales. L’étude a démontré cette spécificité sur plusieurs lignées cellulaires de glioblastome et modèles de xénogreffes dérivés de patients. De plus, les études pharmacocinétiques ont révélé que la gliocidine a réussi à traverser la barrière hémato-encéphalique et à s'accumuler dans le cerveau, garantissant ainsi une exposition prolongée des cellules cancéreuses au composé.
De plus, le in vivo des études chez des souris porteuses de glioblastome ont également montré que la monothérapie à la gliocidine supprimait de manière significative la progression tumorale. Lorsqu'elle est associée au témozolomide, un traitement standard du glioblastome, la gliocidine produit des effets synergiques, conduisant à une plus grande réduction de la tumeur et à une amélioration des résultats de survie. Une analyse d'échantillons de tumeurs provenant de souris traitées a révélé que la thérapie combinée améliorait la mort cellulaire du glioblastome en ciblant à la fois les cellules tumorales prolifératives et non prolifératives.
Les chercheurs ont également découvert que l'efficacité de la gliocidine dépendait de la nicotinamide nucléotide adenylyltransférase 1 ou NMNAT1, une enzyme dans la voie de récupération NAD+. Les tumeurs avec une expression plus élevée de NMNAT1 ont montré une plus grande sensibilité à la gliocidine. Il est intéressant de noter qu’une thérapie combinée avec le témozolomide augmente encore l’expression de NMNAT1, amplifiant ainsi les effets antitumoraux de la gliocidine.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats ont établi que la gliocidine pouvait tuer sélectivement les cellules de glioblastome en perturbant les voies critiques de synthèse des nucléotides. Sa capacité à pénétrer dans le cerveau met en évidence son potentiel en tant que traitement prometteur du glioblastome.
En outre, l’efficacité accrue observée lorsque la gliocidine a été administrée en association avec le témozolomide confirme le potentiel de la gliocidine en tant que future approche thérapeutique pour les patients atteints de glioblastome.
