Une petite molécule thérapeutique peut restaurer les fonctions visuelles après une lésion du nerf optique

Les lésions traumatiques du cerveau, de la moelle épinière et du nerf optique du système nerveux central (SNC) sont la principale cause d’invalidité et la deuxième cause de décès dans le monde. Les lésions du SNC entraînent souvent une perte catastrophique des fonctions sensorielles, motrices et visuelles, qui est le problème le plus difficile auquel sont confrontés les cliniciens et les chercheurs. Des neuroscientifiques de la City University of Hong Kong (CityU) ont récemment identifié et démontré une petite molécule capable de stimuler efficacement la régénération nerveuse et de restaurer les fonctions visuelles après une lésion du nerf optique, offrant un grand espoir aux patients souffrant de lésions du nerf optique, telles que la perte de vision liée au glaucome.

Il n’existe actuellement aucun traitement efficace disponible pour les lésions traumatiques du SNC, il existe donc un besoin immédiat d’un médicament potentiel pour favoriser la réparation du SNC et finalement obtenir une récupération fonctionnelle complète, telle que la fonction visuelle, chez les patients.

Dr Eddie Ma Chi-him, directeur associé et professeur associé au département de neurosciences et directeur de l’unité de recherche sur les animaux de laboratoire à CityU

L’amélioration de la dynamique et de la motilité mitochondriales est la clé d’une régénération réussie des axones

Les axones, qui sont une structure semblable à un câble qui s’étend des neurones (cellules nerveuses), sont responsables de la transmission des signaux entre les neurones et du cerveau aux muscles et aux glandes. La première étape d’une régénération réussie des axones consiste à former des cônes de croissance actifs et à activer un programme de repousse, impliquant la synthèse et le transport de matériaux pour faire repousser les axones. Ce sont tous des processus exigeants en énergie, qui nécessitent le transport actif des mitochondries (la centrale électrique de la cellule) vers les axones blessés à l’extrémité distale.

Les neurones blessés sont donc confrontés à des défis particuliers qui nécessitent un transport à longue distance des mitochondries du soma (corps cellulaire) aux axones régénérants distaux, où les mitochondries axonales chez les adultes sont pour la plupart stationnaires et la consommation d’énergie locale est essentielle à la régénération des axones.

Une équipe de recherche dirigée par le Dr Ma a identifié une petite molécule thérapeutique, M1, qui peut augmenter la fusion et la motilité des mitochondries, entraînant une régénération soutenue des axones à longue distance. Les axones régénérés ont déclenché des activités neuronales dans les régions cérébrales cibles et restauré les fonctions visuelles dans les quatre à six semaines après une lésion du nerf optique chez les souris traitées au M1.

La petite molécule M1 favorise la dynamique mitochondriale et soutient la régénération des axones à longue distance

« Photorécepteurs dans les yeux [retina] transmettre des informations visuelles aux neurones de la rétine. Pour faciliter la récupération de la fonction visuelle après une blessure, les axones des neurones doivent se régénérer via le nerf optique et relayer les impulsions nerveuses vers des cibles visuelles dans le cerveau via le nerf optique pour le traitement et la formation d’images », a expliqué le Dr Ma.

Pour déterminer si M1 pouvait favoriser la régénération des axones à longue distance après des lésions du SNC, l’équipe de recherche a évalué l’étendue de la régénération des axones chez les souris traitées par M1 quatre semaines après la lésion. De manière frappante, la plupart des axones en régénération des souris traitées au M1 ont atteint 4 mm en aval du site d’écrasement (c’est-à-dire près du chiasme optique), alors qu’aucun axone en régénération n’a été trouvé chez les souris témoins traitées avec le véhicule. Chez les souris traitées au M1, la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC, neurones qui transmettent les stimuli visuels de l’œil au cerveau) a été significativement augmentée, passant de 19 % à 33 % quatre semaines après la lésion du nerf optique.

« Cela indique que le traitement M1 soutient la régénération des axones à longue distance du chiasma optique, c’est-à-dire à mi-chemin entre les yeux et la région cérébrale cible, vers de multiples cibles visuelles sous-corticales dans le cerveau. Les axones régénérés suscitent des activités neuronales dans les régions cérébrales cibles et restaurent les fonctions visuelles après le traitement M1 », a ajouté le Dr Ma.

Le traitement M1 restaure la fonction visuelle

Pour explorer plus avant si le traitement M1 peut restaurer la fonction visuelle, l’équipe de recherche a fait subir aux souris traitées par M1 un test de réflexe pupillaire à la lumière six semaines après la lésion du nerf optique. Ils ont découvert que les yeux lésés des souris traitées au M1 rétablissaient la réponse de constriction de la pupille lors de l’éclairage à la lumière bleue à un niveau similaire à celui des yeux non lésés, ce qui suggère que le traitement M1 peut restaurer la réponse de constriction de la pupille après des lésions du nerf optique.

De plus, l’équipe de recherche a évalué la réponse des souris à un stimulus imminent – une réponse défensive innée induite visuellement pour éviter les prédateurs. Les souris ont été placées dans une chambre ouverte avec un abri en forme de prisme triangulaire et un cercle noir en expansion rapide comme stimulus imminent, et leurs comportements de gel et d’évasion ont été observés. La moitié des souris traitées par M1 ont répondu au stimulus en se cachant dans un abri, ce qui montre que M1 induisait une régénération robuste des axones pour réinnerver les régions cérébrales cibles visuelles sous-corticales pour une récupération complète de leur fonction visuelle.

Application clinique potentielle de M1 pour réparer les lésions du système nerveux

L’étude de sept ans met en évidence le potentiel d’une thérapie non virale facilement disponible pour la réparation du SNC, qui s’appuie sur les recherches antérieures de l’équipe sur la régénération des nerfs périphériques à l’aide de la thérapie génique.

« Cette fois, nous avons utilisé la petite molécule, M1, pour réparer le SNC simplement par injection intravitréenne dans les yeux, ce qui est une procédure médicale établie pour les patients, par exemple pour le traitement de la dégénérescence maculaire. Restauration réussie des fonctions visuelles, telles que le réflexe lumineux pupillaire et réponse aux stimuli visuels imminents a été observée chez les souris traitées au M1 quatre à six semaines après que le nerf optique ait été endommagé », a déclaré le Dr Au Ngan-pan, associé de recherche au Département des neurosciences.

L’équipe développe également un modèle animal pour traiter la perte de vision liée au glaucome à l’aide de M1 et éventuellement d’autres maladies oculaires courantes et déficiences visuelles telles que la rétinopathie liée au diabète, la dégénérescence maculaire et la neuropathie optique traumatique. Ainsi, une enquête plus approfondie est justifiée pour évaluer l’application clinique potentielle de M1. « Cette percée dans la recherche annonce une nouvelle approche qui pourrait répondre à des besoins médicaux non satisfaits en accélérant la récupération fonctionnelle dans une fenêtre de temps thérapeutique limitée après des lésions du SNC », a déclaré le Dr Ma.

Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique internationale Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS)sous le titre « Une petite molécule M1 favorise la régénération du nerf optique pour restaurer l’activité neuronale et la fonction visuelle spécifiques à la cible ».

Le Dr Au et le Dr Ma sont respectivement le premier auteur et l’auteur correspondant de l’article. Un autre collaborateur est le Dr Vincent Ko Chi-chiu, professeur agrégé au département de chimie de CityU. La recherche a été financée par CityU et le Research Grants Council de Hong Kong.