La grippe A est l’un des deux virus grippaux qui alimentent les saisons grippales annuelles coûteuses et constitue une menace quasi constante pour les humains et de nombreux autres animaux. Il est également responsable de pandémies occasionnelles qui, comme celle de 1918, font des millions de morts et font des ravages sur les systèmes de santé et la société au sens large.
La grippe A a été identifiée pour la première fois comme une menace pour la santé il y a près d’un siècle, mais ce n’est qu’au cours de la dernière décennie que les scientifiques ont identifié l’une des protéines clés du virus pour infiltrer les cellules hôtes et court-circuiter leurs défenses.
Aujourd’hui, une équipe de chercheurs de l’Université du Wisconsin-Madison a franchi une étape majeure dans la compréhension du fonctionnement de cette protéine, avec une nouvelle découverte qui va à l’encontre de la sagesse conventionnelle précédente : ils ont découvert que des virus comme la grippe A prennent le contrôle des cellules hôtes. d’une manière qui ressemble plus à une frappe tactique qu’à la force brute.
La protéine en question est connue sous le nom de PA-X. Il perturbe les cellules hôtes en dégradant leur ARN – ; le matériel génétique dont les cellules ont besoin pour fabriquer des protéines à toutes sortes de fins, y compris la mise en place d’une défense contre les virus envahisseurs. PA-X fait des milliers de coupures dans l’ARN des cellules hôtes, divisant le manuel génétique des cellules en un gâchis indéchiffrable.
Mais les virus doivent déployer cette protéine tout en s’assurant que leur propre ARN reste fonctionnel. Les scientifiques ont essayé de comprendre comment le virus de la grippe A s’empare des cellules hôtes tout en minimisant les dommages qu’il subit lui-même. Ces priorités concurrentes soulèvent un dilemme fondamental qui va au cœur de la façon dont la grippe A a pu rester une menace aussi persistante au fil des éons.
« Et c’est ainsi que le virus est capable de monter une frappe chirurgicale pour l’hôte sans gâcher sa propre réplication », explique Marta Gaglia, professeure agrégée de microbiologie médicale et d’immunologie, décrivant le processus par lequel le virus détourne les cellules hôtes pour faire des copies. d’elle-même. Gaglia, qui a dirigé l’étude, a rejoint la faculté de l’Institut de virologie moléculaire de l’UW-Madison en 2022.
En utilisant une forme d’analyse génétique connue sous le nom de séquençage à haut débit et une modélisation statistique avancée, Gaglia et ses collègues pensent avoir percé au moins une partie du secret qui permet à PA-X de dégrader l’ARN de la cellule hôte sans causer trop de dommages collatéraux.
« Il s’avère que PA-X a une forte préférence pour une séquence d’ARN très spécifique », explique Gaglia.
Surtout, Gaglia et ses collègues ont découvert que la séquence d’ARN que PA-X a tendance à cibler est très courante dans le matériel génétique des humains et d’autres animaux infectés par les virus de la grippe A, mais se produit rarement dans l’ARN du virus. Et tandis que le but de la protéine n’est pas parfait – ; il coupe parfois des séquences d’ARN non ciblées – ; il semble être assez bon pour faire son travail de perturber la fonction des cellules hôtes. Les résultats sont détaillés dans un nouvel article publié le 22 juin dans la revue Microbiologie naturelle.
En plus d’identifier les séquences d’ARN spécifiques ciblées par PA-X, l’étude suggère que le virus de la grippe A possède un mécanisme de différenciation entre les séquences d’ARN dans le matériel génétique de ses hôtes et lui-même. Ce phénomène, connu sous le nom de reconnaissance de soi/non-soi, est une partie bien documentée de la réponse immunitaire des hôtes aux agents pathogènes, mais il n’a pas été reconnu auparavant dans les virus.
« Il est intéressant de voir que le virus a également trouvé un moyen de le faire, en retournant le script », déclare Gaglia.
Une grande partie de la fonction précise de PA-X reste inconnue. Gaglia et ses collègues cherchent à savoir si leurs méthodes actuelles capturent correctement la position et le nombre de sites dans les séquences d’ARN où PA-X fait ses coupes. Ce travail consiste à affiner les modèles statistiques du groupe, qui sont le résultat d’une collaboration avec le mari de Gaglia, Christopher Rycroft, qui est professeur de mathématiques à UW-Madison.
Nous avons collecté d’autres ensembles de données que nous espérons utiliser pour affiner les méthodes afin d’en faire un programme vraiment robuste que d’autres personnes peuvent également utiliser pour analyser leurs données.. »
Marta Gaglia, professeure agrégée, microbiologie médicale et immunologie, Université du Wisconsin-Madison
Une autre question ouverte sur PA-X concerne son rôle dans la gravité d’une infection grippale. Des études antérieures ont montré que les souches de grippe A avec une protéine PA-X moins active sont associées à des symptômes plus graves. Mais les chercheurs n’ont jusqu’à présent pas été en mesure d’identifier les caractéristiques génétiques spécifiques d’une protéine PA-X qui indiquent à quel point elle pourrait être active.
« Un monde idéal auquel nous aimerions arriver est le suivant : si vous me donnez une séquence, je pourrais y jeter un coup d’œil et dire : « C’est une version vraiment active » ou « C’est une version moins active » », déclare Gaglia. « Et en termes simplistes, cela pourrait indiquer s’il pourrait s’agir d’une souche plus dangereuse. »
