Penn Engineers a réalisé une percée cruciale qui comble un écart majeur d'équité en matière de santé pour les femmes enceintes atteintes de pré-éclampsie, une maladie qui survient en raison d'un flux sanguin insuffisant vers le placenta et qui entraîne une pression artérielle maternelle élevée et un flux sanguin restreint vers le fœtus.
La pré-éclampsie est l’une des principales causes de mortinatalité et de prématurité dans le monde, et elle survient dans 3 à 5 % des grossesses. Les femmes enceintes diagnostiquées avec une pré-éclampsie au début de leur grossesse sont confrontées à des risques plus élevés pour elles-mêmes et leur bébé, notamment de graves problèmes de santé et la mort. Sans remède, les options proposées à ces patientes ne traitent que les symptômes, tels que la prise de médicaments contre l'hypertension, le repos au lit ou l'accouchement prématuré, quelle que soit la viabilité de leur bébé. Prendre la décision de traiter la pré-éclampsie de quelque manière que ce soit peut être une énigme morale pour les femmes enceintes déjà confrontées à de nombreuses décisions personnelles en matière de santé ayant des conséquences à long terme.
Pour Kelsey Swingle, doctorante dans le laboratoire de Michael Mitchell, professeur agrégé en bioingénierie, ces options ne suffisent pas. Swingle considère l'écart dans les soins de santé des femmes comme un risque pour la société, et les conditions complexes et non guéries auxquelles les femmes enceintes sont confrontées comme des défis de recherche médicale qui attendent depuis longtemps des solutions réelles et techniques.
Dans des recherches précédentes, Swingle a mené avec succès une étude de validation de principe qui a examiné une bibliothèque de nanoparticules lipidiques (LNP), les molécules d'administration qui ont aidé à faire pénétrer l'ARNm du vaccin COVID dans les cellules, et leur capacité à atteindre le placenta chez les souris enceintes. . Dans sa dernière étude, publiée dans NatureSwingle a examiné 98 LNP différents et leur capacité à atteindre le placenta, à diminuer l'hypertension artérielle et à augmenter la vasodilatation chez des souris gravides pré-éclamptiques. Son travail montre que le meilleur LNP pour ce travail était celui qui assure une délivrance d'ARNm au placenta plus de 100 fois plus importante chez les souris gravides qu'une formulation de LNP approuvée par la FDA.
Le médicament a fonctionné. « Notre LNP a pu fournir un traitement à base d'ARNm qui a réduit la pression artérielle maternelle jusqu'à la fin de la gestation et amélioré la santé fœtale et la circulation sanguine dans le placenta », explique Swingle. « De plus, à la naissance, nous avons constaté une augmentation du poids de portée des chiots, ce qui indique une maman et des bébés en bonne santé. Je suis très enthousiasmé par ce travail et par son stade actuel car il pourrait offrir un véritable traitement contre la pré-éclampsie chez les patients humains. dans un futur très proche. »
Alors que l’équipe de recherche envisage de développer davantage ce remède contre la pré-éclampsie et de le commercialiser pour un usage humain, Swingle a dû repartir de zéro pour rendre ce travail possible. Elle a d’abord dû préparer le terrain pour mener des expériences sur des souris gravides et déterminer comment induire la pré-éclampsie dans ce modèle animal, processus qui sont moins bien étudiés. Mais, en jetant ces bases, les travaux de Swingle ont non seulement identifié une voie pour guérir la pré-éclampsie, mais ils ouvrent également les portes à la recherche sur les thérapies LNP-ARNm répondant à d'autres problèmes de santé reproductive.
Il s’avère qu’il existe relativement peu d’études qui ont été réalisées avec les LNP d’ARNm chez des souris gravides, et peu ou pas d’études réalisées chez des souris pré-éclamptiques. Tout est différent dans la recherche sur la grossesse. Chez la souris, au lieu de suivre les semaines de gestation, nous suivons les jours de gestation afin de savoir exactement où en est leur grossesse. J'ai dû apprendre l'anatomie d'un placenta de souris, puis déterminer les meilleures façons d'établir un modèle murin de pré-éclampsie qui imite le mieux la maladie chez l'homme.
Kelsey Swingle, doctorante
Dans cette étude, la pré-éclampsie a été induite chez des souris gravides. Ensuite, après que l'équipe a criblé et analysé leur bibliothèque de 98 LNP pour déterminer laquelle serait la meilleure pour délivrer l'ARNm au placenta, ils ont avancé un LNP, en injectant aux souris pré-éclamptiques la dose efficace minimale une fois au jour 11 de leur 20. -jour de gestation. Cette injection unique a guéri les souris pré-éclamptiques jusqu'à la fin de la grossesse, mais l'équipe doit maintenant explorer combien de doses seraient nécessaires pour traiter la maladie chez les animaux plus gros et chez les humains.
« À ce stade de notre recherche, nous appliquerions d'abord ce LNP à des animaux plus gros, tels que des rats et des cobayes, pour déterminer son efficacité dans les modèles de pré-éclampsie de référence avant de pouvoir faire progresser ce travail vers des essais sur l'homme. » dit Swingle. « Tester notre LNP sur des cobayes sera particulièrement intéressant, car leur placenta ressemble beaucoup à celui de l'humain et leur période de gestation est plus longue, jusqu'à 72 jours. Nous poserons les questions « De combien de doses ces animaux ont-ils besoin ? « La dose minimale efficace va-t-elle changer ? » et « Dans quelle mesure notre LNP actuelle fonctionne-t-elle dans chacun ? »
Alors que Swingle réfléchit aux prochaines étapes de sa recherche, elle collaborera également à des projets de recherche de troisième cycle en cours dans le laboratoire Mitchell, en se concentrant sur l'optimisation du LNP pour délivrer l'ARNm encore plus efficacement, ainsi que sur la compréhension des mécanismes par lesquels il parvient au placenta, une question sans réponse encore complète.
« Nous sommes déjà en pourparlers sur la création d'une entreprise dérivée et souhaitons travailler à amener ce traitement LNP-ARNm aux essais cliniques et au marché », dit-elle. « Mais il y aura toujours plus de recherches à faire pour améliorer le médicament et vraiment comprendre son fonctionnement. »
Swingle, qui termine actuellement son doctorat. recherche, a non seulement dirigé avec succès cette nouvelle série d'études faisant progresser le traitement de la pré-éclampsie à Penn, mais elle a également inspiré d'autres chercheurs en début de carrière dans le domaine de la santé des femmes.
« Au cours des dernières années, Kelsey a contribué avec enthousiasme à développer et à diriger une équipe d'ingénieurs de mon laboratoire passionnés par la santé des femmes », explique Mitchell. « Elle comprend vraiment l'importance d'une communauté scientifique forte et solidaire pour exécuter des recherches de pointe, et je suis convaincu qu'elle continuera à prospérer en contribuant à mettre la santé des femmes sous les projecteurs. »
