Des scientifiques de l’Institut de chimie microbienne du Japon ont isolé des composés antiviraux sélectifs à partir d’une souche bactérienne rare pour cibler le virus de l’hépatite B. L’étude est publiée dans Le journal des antibiotiques.
Étude : Cattenulopyrizomicines, nouveaux composés anti-virus de l’hépatite B, issus du rare actinomycète Cattenuloplanes sp. MM782L-181F7. Crédit d’image : Exploser/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Le virus de l’hépatite B (VHB) provoque une infection chronique du foie chez l’homme, ce qui augmente le risque de cirrhose hépatique et de carcinome hépatocellulaire. La séroclaration des antigènes de surface de l’hépatite B avec suppression virale soutenue est considérée comme le traitement de référence pour l’infection par le VHB.
L’interféron-α pégylé et les analogues nucléotidiques/nucléosidiques sont les deux classes de médicaments anti-VHB approuvés qui peuvent supprimer la progression de la maladie mais ne peuvent pas éliminer les antigènes viraux. Il est donc nécessaire d’identifier de nouvelles classes de médicaments dotés de modes d’action distincts pouvant être utilisés en association avec des médicaments approuvés pour contrôler l’infection par le VHB.
Dans cette étude, les scientifiques ont examiné des bouillons de fermentation microbienne pour identifier de nouveaux inhibiteurs non nucléosidiques de la réplication du VHB. Ils ont déterminé les structures et les modes d’action des composés identifiés.
Pour le dépistage, ils ont utilisé un nouveau système, HBV103-AdV, qui utilise un vecteur adénovirus pour détecter la réplication des génomes viraux. Le système peut évaluer l’efficacité inhibitrice d’un médicament testé sur une période de 4 jours.
Observations importantes
Un bouillon de fermentation rare de la souche d’actinomycète MM782L-181F7 a été criblé pour identifier de nouveaux inhibiteurs de la réplication du VHB. Il a été constaté que le bouillon réduisait le niveau d’ADN viral intracellulaire avec une sélectivité modérée mais notable. Le séquençage de la souche a montré une similarité de 99 % avec Caténuloplans sp. Sur la base de cette découverte, la souche a été désignée Caténuloplans sp. MM782L-181F7.
Trois composés actifs, dont la caténulopyrizomicine A, B et C, ont été isolés du bouillon pour une caractérisation plus approfondie. L’analyse structurelle a révélé que les composés possèdent un squelette thiazole-pyridine lié à la kanamycine.
L’analyse des activités anti-HBV des composés a révélé que les caténulopyrizomicines peuvent réduire de manière dose-dépendante le niveau d’ADN viral intracellulaire dans les cellules hépatiques infectées par HBV103-AdV. Une induction de l’ADN viral extracellulaire a été observée dans les cellules traitées à la caténulopyrizomicine avant la réduction de la viabilité cellulaire. De plus, il a été constaté que les composés réduisaient l’ADN viral de type sauvage dans les cellules infectées à des concentrations micromolaires. Cependant, les composés ont montré une sélectivité plus faible pour le virus de type sauvage que pour le HBV103-AdV.
Mode d’action
La polymérase du VHB présente deux activités enzymatiques dépendantes des métaux, notamment la transcriptase inverse et la RNAse. Ces activités sont nécessaires à la réplication du génome viral. De nombreux médicaments antiviraux agissent en inhibant l’activité de l’ADN polymérase virale.
L’analyse du mode d’action des caténulopyrizomicines a révélé que les composés n’ont aucun effet significatif sur les activités polymérases, même à des concentrations élevées. Une analyse plus approfondie a révélé que les composés modifient la perméabilité de la membrane plasmique et facilitent la libération d’ADN viral intracellulaire lors de la réplication virale. Cette découverte explique l’induction d’ADN viral extracellulaire suite au traitement par caténudopyrizomicines.
Mécaniquement, les nucléocapsides matures sont enveloppées par une bicouche lipidique et des antigènes de surface HB, puis libérées sous forme de particules virales extracellulaires. L’effet de la perméabilité membranaire modifiée induite par la caténudopyrizomicine sur la formation de virions a été évalué en récoltant et en caractérisant des particules virales extracellulaires.
Les résultats ont révélé que le traitement aux caténulopyrizomicines augmente de manière significative le nombre de nucléocapsides nues non enveloppées dans le milieu extracellulaire. Cette observation indique que les caténulopyrizomicines favorisent la libération de particules de virions immatures par les cellules infectées en modifiant la perméabilité membranaire.
Importance de l’étude
L’étude décrit l’isolement et la caractérisation de nouveaux composés anti-VHB (caténudopyrizomicines) issus de la souche bactérienne rare. Caténuloplans sp. MM782L-181F7. Les caténulopyrizomicines contiennent un fragment thiazole-pyridine similaire à l’antibiotique kanamycine.
Mécaniquement, ces nouveaux composés présentent une activité anti-VHB en augmentant la perméabilité membranaire des cellules infectées et en induisant la libération de particules virales immatures par les cellules.
Les complexes de tri endosomaux requis pour les machines de transport (ESCRT) sont nécessaires au processus de bourgeonnement viral. Cependant, les particules virales immatures sont libérées des cellules infectées via une voie indépendante de l’ESCRT. Dans cette étude, les scientifiques n’ont pas pu évaluer les effets des caténulopyrizomicines sur ces voies en raison de la faible sélectivité cytotoxique des composés.
