Une faille dans les cellules qui constituent un élément clé du système immunitaire peut être réparée grâce à une technique pionnière d’édition de gènes, selon de nouvelles recherches démontrées sur des cellules humaines et des souris, dirigées par des scientifiques de l’UCL.
Les chercheurs disent que l’étude, publiée dans Science Médecine translationnellepourrait conduire à de nouveaux traitements pour une maladie rare des globules blancs qui aident normalement à contrôler le système immunitaire – appelées cellules T régulatrices – et celles qui protègent le corps contre les infections à répétition et le cancer – appelées cellules T effectrices.
Les patients atteints de la maladie, connue sous le nom d’insuffisance CTLA-4, portent des mutations dans un gène qui provoquent un fonctionnement anormal de ces cellules T. Cela les amène à souffrir d’une auto-immunité sévère, où leur système immunitaire attaque leurs propres tissus et organes, y compris leurs cellules sanguines.
La maladie entrave également la «mémoire» de leur système immunitaire, ce qui signifie que les patients peuvent avoir du mal à combattre les infections récurrentes par les mêmes virus et bactéries. Dans certains cas, cela peut également entraîner des lymphomes, un type de cancer du sang.
Dans les cellules humaines, en utilisant des techniques d’édition de gènes « couper » et « coller », à l’aide du système CRISPR/Cas, les chercheurs ont pu cibler le gène défectueux dans les cellules T prélevées sur des patients atteints d’insuffisance en CTLA-4 et réparer les erreurs. Cela a restauré les niveaux de CTLA-4 dans les cellules à ceux observés dans les cellules T saines. Ils ont également pu améliorer les symptômes de la maladie chez des souris présentant une insuffisance en CTLA-4 en leur administrant des injections de lymphocytes T modifiés (corrigés).
Le co-auteur principal, le professeur Claire Booth, professeur Mahboubian de thérapie génique et d’immunologie pédiatrique à l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, a déclaré: « C’est vraiment excitant de penser à faire avancer ce traitement aux patients. Si nous pouvons améliorer leurs symptômes et réduire leur risque de contracter une maladie lymphoproliférative, ce sera un grand pas en avant. Cet article particulier est important car nous utilisons les techniques d’édition de gènes les plus récentes pour corriger avec précision ces lymphocytes T, ce qui constitue une nouvelle approche des erreurs innées de l’immunité.
CTLA-4 est une protéine produite par les lymphocytes T qui aide à contrôler l’activité du système immunitaire. La plupart des gens portent deux copies de travail du gène responsable de la production de CTLA-4, mais ceux qui n’ont qu’une seule copie fonctionnelle produisent trop peu de protéine pour réguler suffisamment le système immunitaire.
Actuellement, le traitement standard de l’insuffisance en CTLA-4 est une greffe de moelle osseuse pour remplacer les cellules souches responsables de la production des lymphocytes T. Mais les greffes sont risquées et nécessitent de fortes doses de chimiothérapie et de nombreuses semaines d’hospitalisation. Les patients plus âgés présentant une insuffisance en CTLA-4 ne sont généralement pas assez bien pour tolérer la procédure de greffe.
Le professeur Booth a déclaré : « Notre approche présente de nombreux aspects positifs. En corrigeant les cellules T du patient, nous pensons qu’elle peut améliorer de nombreux symptômes de la maladie, tout en étant beaucoup moins toxique qu’une greffe de moelle osseuse. est plus facile et corriger les lymphocytes T est plus facile. Avec cette approche, le temps d’hospitalisation dont les patients auraient besoin serait bien moindre.
L’approche d’édition de gènes, développée par les chercheurs de l’UCL, utilise la technologie d’édition de gènes CRISPR/Cas9, lauréate du prix Nobel, pour cibler et couper le gène CTLA-4 défectueux en deux. Ensuite, une séquence corrigée d’ADN est délivrée à la cellule à l’aide d’un virus modifié. Celui-ci est ensuite collé sur la partie défectueuse du gène à l’aide d’un mécanisme de réparation de l’ADN cellulaire connu sous le nom de réparation dirigée par homologie.
Cela a permis aux chercheurs de préserver des séquences importantes dans le gène CTLA-4 – connu sous le nom d’intron – qui lui permettent d’être activé et désactivé par la cellule uniquement en cas de besoin.
Les gènes qui jouent un rôle essentiel dans le contrôle des réponses immunitaires ne sont pas activés en permanence et sont très étroitement régulés. La technique que nous avons utilisée nous permet de laisser intacts les mécanismes naturels (endogènes) contrôlant l’expression des gènes, tout en corrigeant l’erreur dans le gène lui-même. »
Professeur Emma Morris, Co-auteur principal, PProfesseur de Thérapie Cellulaire et Génique Clinique et Directeur de la Division Infection et Immunité de l’UCL
L’étude a été dirigée par le Dr Thomas Fox, un Wellcome Trust Clinical PhD Fellow à l’UCL, et s’appuie sur les travaux du Dr Pietro Genovese du Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorder Center à Boston, Massachusetts, qui est l’un des auteurs de l’étude.
Bien que l’insuffisance de CTLA-4 soit rare, l’équipe de recherche affirme que la thérapie d’édition de gènes qu’elle a développée pour lutter contre la maladie pourrait être une preuve de principe de leur approche qui pourrait être adaptée pour lutter contre d’autres conditions.
Le professeur Morris a ajouté : « C’est un moyen de corriger les mutations génétiques qui pourraient potentiellement s’appliquer à d’autres maladies. Dans l’ensemble, cela nous permet de corriger les gènes dérégulés ou hyperactifs, mais nous permet également de comprendre beaucoup plus sur l’expression et le gène des gènes. régulation. »