Pourquoi le virus COVID-19 rend-il certaines personnes plus malades que d’autres ?
Pendant des années, les scientifiques se sont tournés vers un élément essentiel de la machinerie du système immunitaire – connu sous le nom de voie de l’interféron – pour trouver des réponses. Là, lorsque nos cellules détectent une infection, elles libèrent une protéine appelée interféron, qui avertit les autres cellules de combattre le virus.
Des études montrent que lorsque ce signal tourne mal et conduit le corps à réagir de manière insuffisante ou excessive, les personnes sont plus susceptibles de développer un COVID grave ou long. Des problèmes dans cette voie ont également été impliqués dans des maladies auto-immunes et le cancer.
Mais on sait peu de choses sur ce qui est précisément à l’origine de ces ratés immunologiques.
Une nouvelle étude de CU Boulder, publiée le 12 décembre dans la revue Cellulefait la lumière sur le sujet en identifiant ce que les auteurs décrivent comme un « bouton de réglage du système immunitaire », qui trouve son origine dans le code génétique il y a des dizaines de millions d'années.
« Nous avons découvert qu'il existe toute une classe de variantes protéiques sous-estimées qui peuvent avoir un impact immense sur notre fonction immunitaire », a déclaré l'auteur principal Ed Chuong, professeur adjoint au Département de biologie moléculaire, cellulaire et du développement et au Institut BioFrontiers.
Son laboratoire a démontré qu’une variante particulière d’une protéine appelée IFNAR2 agit comme un bouton de réglage pour réguler la signalisation de l’interféron.
Si nous pouvons manipuler ce cadran pour augmenter ou diminuer le système immunitaire, cela pourrait avoir de vastes applications thérapeutiques, allant des infections aux maladies auto-immunes en passant par le cancer.
Ed Chuong, professeur adjoint, Département de biologie moléculaire, cellulaire et développementale, Université du Colorado à Boulder
Comment l'évolution a transformé un bug en fonctionnalité
Chuong étudie les transposons, des fragments d'ADN qui ont infiltré les cellules des primates il y a 70 millions d'années et qui représentent aujourd'hui plus de la moitié du génome humain.
Certains transposons, appelés rétrovirus endogènes, sont arrivés via d'anciens virus. Une fois réveillés, ces parasites génétiques peuvent aider le cancer à survivre et à se développer. D'autres, comme ceux explorés dans le nouvel article, ont émergé du génome lui-même, comme des bogues aléatoires apparaissant dans le code source d'un programme informatique.
« Si vous considérez un gène comme une phrase, un transposon est comme un mot qui saute dans la phrase, rendant les instructions pour la cellule légèrement différentes », a expliqué la première auteure Giulia Pasquesi, chercheuse postdoctorale au laboratoire de Chuong.
Les cellules suppriment normalement ces microbes, garantissant que seule la version correcte du gène entre en action. Les scientifiques les ont donc longtemps considérés comme un « ADN indésirable » inerte.
Pasquesi a entrepris de contester cette hypothèse, en recherchant des variantes génétiques formées par des transposons qui étaient réellement importantes pour la fonction immunitaire humaine.
Lorsqu’elle a analysé les données de séquençage génétique de pointe de tissus et de cellules humaines, elle a trouvé 125 instances sur 99 gènes.
Un bris d'antenne
Pasquesi et Chuong se sont concentrés sur une variante du récepteur 2 de l'interféron (IFNAR2) – ; une protéine essentielle qui agit comme une antenne cellulaire pour l'interféron, activant d'autres gènes qui combattent les infections et le cancer. Ils ont découvert que la nouvelle variante « courte » pouvait détecter l’interféron, mais qu’il lui manquait les pièces nécessaires à la transmission du signal.
Étonnamment, elle était présente dans toutes les cellules et souvent plus abondante que la protéine normale, ce qui suggère qu’elle jouait un rôle important dans l’immunité.
Ils ont ensuite mené des études en laboratoire utilisant des cellules présentant différentes combinaisons des deux variétés IFNAR2. Ils les ont exposés à des défis immunitaires, notamment à des infections virales, et ont découvert que la variante courte agissait comme un « leurre » qui interfère avec la signalisation normale de l'IFNAR2. Lorsqu’ils ont retiré la variante courte du génome, les cellules sont devenues beaucoup plus sensibles à l’interféron, avec des réponses immunitaires plus fortes contre les virus, notamment le SRAS-CoV-2 et le virus de la dengue.
Les résultats suggèrent que l’équilibre entre les variantes d’IFNAR2 agit comme un « cadran de réglage » pour contrôler la force de la signalisation immunitaire, et cela peut varier d’une personne à l’autre. Les personnes qui expriment des niveaux anormalement élevés de variant pourraient être plus sensibles aux infections graves, tandis que les personnes exprimant de faibles niveaux peuvent souffrir d’inflammation chronique, de problèmes auto-immuns comme le psoriasis ou le syndrome du côlon irritable, ou de Long COVID.
« Il est bien connu que différents individus présentent des différences dans leurs réponses immunitaires, mais les raisons sont encore mal comprises. Nous avons découvert un nouveau cadran de contrôle qui pourrait être à l'origine d'une partie de cette variation », a déclaré Chuong.
L’équipe a déposé un brevet provisoire et a commencé à développer et tester des composés pour cibler thérapeutiquement le cadran.
Dans une perspective plus large, ils pensent que l’histoire d’IFNAR2 n’est que la pointe de l’iceberg et que de nombreuses autres fonctions immunitaires pourraient être régulées par ces auto-stoppeurs génomiques longtemps ignorés.
« Nos résultats suggèrent que l'étude des recoins sombres du génome est essentielle pour faire de nouvelles découvertes visant à améliorer la santé humaine », a déclaré Chuong.
