Un seul patient peut susciter de nouvelles questions de recherche et fournir des réponses sur une maladie. Et lorsqu’un nouveau cas est identifié, les enquêteurs peuvent établir des liens entre eux qui peuvent conduire à des idées encore plus puissantes et convaincantes sur la cause et le traitement.
Dans une publication aujourd’hui dans Médecine naturelle, une équipe internationale dirigée par des enquêteurs de deux hôpitaux Mass General Brigham – ; Hôpital général du Massachusetts (MGH) et Mass Eye and Ear – ; rend compte d’un nouveau cas d’un patient ayant une prédisposition génétique à développer une maladie d’Alzheimer précoce qui est resté cognitivement intact jusqu’à la fin de la soixantaine. Grâce à des évaluations cliniques menées par des chercheurs de l’Université d’Antioquia en Colombie, des études génétiques et moléculaires réalisées à Mass Eye and Ear et à l’hôpital pour enfants de Los Angeles, des études de neuroimagerie et de biomarqueurs menées au MGH et des études neuropathologiques réalisées par des chercheurs du University Medical Center Hamburg-Eppendorf en Allemagne, l’équipe a identifié une nouvelle variante génétique qui offre une protection contre la maladie d’Alzheimer. La variante se produit dans un gène différent de celui d’un cas de la même famille signalé en 2019, mais indique une voie pathologique commune. Les informations tirées de leurs découvertes identifient également une région du cerveau qui pourrait fournir une cible de traitement optimale à l’avenir.
La variante génétique que nous avons identifiée indique une voie qui peut produire une résilience et une protection extrêmes contre les symptômes de la maladie d’Alzheimer. C’est le genre de connaissances que nous ne pouvons obtenir sans les patients. Ils nous montrent ce qui est important en matière de protection et remettent en question de nombreuses hypothèses sur la maladie d’Alzheimer et sa progression. »
Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, PhD, co-auteur principal, chercheur associé à Mass Eye and Ear
Le cas qui a attiré l’attention des enquêteurs impliquait un membre de la famille de la plus grande parenté connue au monde avec une variante génétique appelée la mutation « Paisa » (Presenilin-1 E280A). Les porteurs de cette variante développent généralement une déficience cognitive légère à un âge médian de 44 ans, une démence à 49 ans et meurent des complications de la démence dans la soixantaine. Francisco Lopera, MD, directeur du groupe de neurosciences d’Antioquia à Medellín, Colombie, co-premier auteur du Médecine naturelle papier, est le neurologue qui a découvert cette famille et qui la suit depuis 30 ans. Cette équipe d’enquêteurs a précédemment étudié une femme de cette famille qui est restée intacte jusqu’à ses 70 ans et dont le cas a été signalé en 2019. Dans leur nouvelle Médecine naturelle papier, les enquêteurs décrivent le cas d’un homme porteur de la mutation Paisa qui est resté cognitivement intact jusqu’à 67 ans. Il a évolué vers une démence légère à 72 ans et est décédé à 74 ans – ; des décennies après que la plupart des personnes atteintes de la mutation Paisa le font généralement.
« Des cas extraordinaires comme celui-ci illustrent comment les individus et les familles élargies atteints de la maladie d’Alzheimer peuvent aider à faire progresser notre compréhension de la maladie et ouvrir de nouvelles voies de découverte », a déclaré le co-auteur principal Yakeel T. Quiroz, PhD, neuropsychologue clinicien et chercheur en neuroimagerie, directeur du laboratoire de neuroimagerie de la démence familiale dans les départements de psychiatrie et de neurologie du Massachusetts General Hospital. « Les informations que nous tirons de ce deuxième cas peuvent nous guider sur l’endroit du cerveau où nous devons chercher pour retarder et arrêter la progression de la maladie et nous aideront à formuler de nouvelles hypothèses sur la série d’étapes qui peuvent réellement conduire à la démence d’Alzheimer. »
« Ce que nous avons fait avec l’étude de ces deux cas protégés, c’est lire mère nature », a déclaré Lopera. « Le plus excitant, c’est que la nature nous a révélé à la fois la cause de la maladie d’Alzheimer et le remède. Mère nature a fait une expérience exceptionnelle avec ces deux sujets : elle les a dotés à la fois d’un gène qui cause la maladie d’Alzheimer et en même temps d’un un autre gène qui les a protégés des symptômes de la maladie pendant plus de deux décennies. Par conséquent, la solution est d’imiter la nature en développant des thérapies qui imitent le mécanisme de protection de ces variantes génétiques chez les sujets à risque de souffrir de la maladie.
Lopera a ajouté : « Une grande porte a été ouverte pour la prévention et le traitement des maladies incurables ».
Le patient de sexe masculin a été inscrit à l’étude Mass General Colombia-Boston sur les biomarqueurs (COLBOS), qui amène les membres d’un groupe familial élargi de 6 000 personnes atteintes de la mutation Paisa connue à Boston pour des examens avancés de neuroimagerie, de biomarqueurs et de génétique. La même étude a précédemment détecté un cas dans lequel une patiente portait deux copies d’une variante génétique rare de Christchurch, qui affecte APOE3 – ; une protéine fortement impliquée dans la maladie d’Alzheimer. Cependant, les chercheurs ont exclu la présence de la variante génétique APOE Christchurch chez le patient masculin. L’équipe a effectué des analyses génétiques et moléculaires à Mass Eye and Ear en collaboration avec Xiaowu Gai Ph.D. et des collègues de l’hôpital pour enfants de Los Angeles pour identifier d’autres variantes qui auraient pu le protéger de la maladie d’Alzheimer. Le candidat le plus prometteur était une variante nouvelle et rare, jamais signalée auparavant dans le gène Reelin. L’équipe l’a nommé Reelin-COLBOS. Dans des études menées par le co-auteur principal Diego Sepulveda-Falla, MD, chercheur principal à l’Institut de neuropathologie du centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf, l’équipe a en outre vérifié le rôle protecteur du Reelin-COLBOS variant dans des modèles de souris et des études neuropathologiques.
« Chacun des cas protégés, l’APOE Christchurch et l’affaire Reelin-COLBOS, montre un schéma de protection distinctif dans les analyses post-mortem, l’une globale et l’autre très localisée », a déclaré Sepulveda-Falla. « Ces cas exceptionnels nous enseignent que la protection d’Alzheimer peut prendre différentes formes et qu’une thérapie peut peut-être réussir simplement en ciblant des structures cérébrales clés telles que le cortex entorhinal. Ils nous obligent à réviser nos concepts antérieurs sur la neurodégénérescence et le déclin cognitif. Ce sont des moments passionnants pour nous et, espérons-le, pour le domaine de la recherche sur la maladie d’Alzheimer également. »
Les chercheurs décrivent Reelin comme un « cousin » du plus célèbre APOE. Reelin et APOE rivalisent pour se lier à des récepteurs cellulaires similaires, se bousculant essentiellement pour occuper le même siège. Lorsque Reelin est assis dans le siège du récepteur, il diminue la phosphorylation de tau, une protéine connue pour former des enchevêtrements pathologiques dans les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer. Lorsque APOE se lie au récepteur, il a l’effet inverse.
La reeline est une protéine qui joue un rôle central dans la régulation du développement et de la fonction des cellules cérébrales. En fait, des rapports antérieurs ont lié des mutations de Reelin à des maladies comme l’autisme, la schizophrénie, l’épilepsie et le trouble bipolaire. Cependant, les mutations liées à la maladie sont différentes car elles diminuent la fonction de la protéine, alors que, dans le cas de Reelin-COLBOS, la variante protectrice augmente la fonction de la protéine.
« Quand nous avons vu que l’un de nos meilleurs candidats pour la variante était assis à Reelin, c’était un peu choquant », a déclaré Arboleda-Velasquez. « Le fait que le premier cas nous ait montré une variante affectant l’APOE et que le second cas affecte Reelin nous indique que cette voie de signalisation qui contrôle la phosphorylation de tau, entre autres effets, peut être essentielle pour comprendre pourquoi ces patients ont été protégés. C’est essentiel pour guider les thérapies, car cela nous indique clairement que plus de Reelin pourrait potentiellement avoir des effets bénéfiques. »
Le patient le plus récent a subi des examens de neuroimagerie au Massachusetts General Hospital à l’âge de 73 ans. Ces analyses ont révélé que, même si la charge de plaque amyloïde bêta du patient était élevée et qu’il présentait des enchevêtrements de tau dans certaines régions de son cerveau, son cortex entorhinal avait notamment une pathologie tau très limitée. . Le cortex entorhinal joue un rôle essentiel dans la mémoire et l’apprentissage, et sa dégénérescence est connue pour entraîner des troubles cognitifs et la démence. Des études sur un modèle de souris ont également montré que le Reelin-COLBOS variante protégée contre la pathologie tau.
« Ce cas indique que la région entorhinale peut représenter une petite cible essentielle pour la protection contre la démence », a déclaré Quiroz.
Alors que les chercheurs poursuivent des thérapies géniques qui pourraient à l’avenir fournir des traitements capables de modifier ou de manipuler l’expression des gènes, il deviendra de plus en plus important de comprendre sur quelle région du cerveau se concentrer pour l’administration.
De nombreux traitements de la maladie d’Alzheimer, y compris des médicaments récemment approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis et d’autres médicaments actuellement en cours d’essais cliniques, visent à réduire l’accumulation de plaque amyloïde. Les résultats de l’étude indiquent de nouvelles voies de traitement potentielles car les deux patients protégés avaient des niveaux extrêmement élevés d’amyloïde dans leur cerveau et pourtant ils étaient protégés.
« Ces découvertes passionnantes démontrent la puissance de la collaboration universitaire, où un expert en génétique des maladies rétiniennes travaillant avec une autorité locale en neuroimagerie peut faire équipe avec des neurologues et des neuropathologistes de premier plan dans le monde entier pour alimenter la découverte scientifique », a déclaré Joan W. Miller, MD, présidente de Ophtalmologie à Mass Eye and Ear, Mass General Hospital et Brigham and Women’s Hospital, et professeur David Glendenning Cogan et président d’ophtalmologie à la Harvard Medical School. « La maladie d’Alzheimer reste une maladie dévastatrice avec un immense fardeau mondial, et ce travail ouvre la porte à une enquête plus approfondie sur la façon dont cette voie de résilience peut conduire à une stratégie thérapeutique efficace. »
Les chercheurs notent qu’ils ne peuvent pas complètement exclure que d’autres facteurs, y compris des variantes génétiques supplémentaires, puissent avoir contribué à la résilience du patient contre les symptômes de la maladie d’Alzheimer. Mais leurs preuves expérimentales dans les études précliniques impliquent fortement la variante Reelin-COLBOS.
Arboleda-Velasquez et Quiroz, ainsi que Lopera et Sepulveda-Falla, prévoient de poursuivre leur travail pour identifier d’autres patients protégés de ces familles colombiennes, en apprenant de chaque cas extraordinaire. Ils mènent également des recherches sur les traitements ciblant cette voie protectrice.
« C’est un immense privilège d’avoir ces cas génétiques sur lesquels travailler », a déclaré Arboleda-Velasquez. « Nous sommes honorés de faire partie de l’équipe qui a fait cette découverte. »
